Özgün Araştırma

Polikistik Over Sendromlu Kadınlarda Enflamatuvar Belirteçlerin ve Epikardiyal Adipoz Doku Kalınlığının Değerlendirilmesi

10.4274/haseki.galenos.2019.4978

  • Gamze Aslan
  • Çağdaş Aslan

Gönderim Tarihi: 21.12.2018 Kabul Tarihi: 07.01.2019 Med Bull Haseki 2019;57(4):349-355

Amaç:

Polikistik over sendromu (PKOS) kronik enflamatuvar parametrelerin arttığı bir üreme sistemi düzensizliğidir. Bu çalışmada, PKOS hastalarında epikardiyal adipoz doku (EAD) kalınlığı, enflamatuvar parametrelerin ölçümü ve birbirleriyle olan ilişkilerinin değerlendirilmesi hedeflenmiştir.

Yöntemler:

Serumda kompleman 3 (C3), kompleman 4 (C4) gibi parametreler ve ekokardiyografik olarak EAD ölçüldü.

Bulgular:

Otuz iki kişi PKOS grubuna (ortalama yaş=24±6 yıl), 27 sağlıklı kişi (ortalama yaş=26±3 yıl) ise kontrol grubuna alındı (p=0,08). EAD (p=0,000), abdominal deri altı kalınlığı (p=0,000), C3 (p=0,023), C4 (p=0,039), hsCRP (p=0,026), GGT (p=0,012) ve fibrinojen (p=0,035) kontrol grubuna göre PKOS grubunda anlamlı olarak artmış bulundu. EAD ile vücut kitle indeksi (VKİ) (r=0,84, p=0,000), deri altı kalınlığı (r=0,82, p=0,000), HOMA-IR (r=0,62, p=0,000), hsCRP (r=0,58, p=0,000), C3 (r=0,52, p=0,000), C4 (r=0,44, p=0,000), fibrinojen (r=0,50, p=0,000) arasında pozitif korelasyon saptandı. Lojistik regresyon analizinde; VKİ ve deri altı kalınlığından bağımsız olarak, PKOS ile EAD arasında anlamlı ilişki bulundu. Lineer regresyon analizinde ise; C4, HOMA-IR ve hsCRP’nin EAD ile anlamlı ilişkisi saptandı.

Sonuç:

Çalışmamızda PKOS ile anlamlı ilişkisi bulunan EAD artışının, insülin direnci, C4, hsCRP ile anlamlı ilişkisi gösterilmiştir. Klinikte bu hastalarda EAD ölçümü ile birlikte enflamatuvar parametrelerin düzeyinin değerlendirilmesi, kardiyovasküler riskin belirlenmesinde yol gösterici olabilir. Bu ilişkiyi daha net gösterebilecek prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Polikistik over sendromu, epikardiyal adipoz doku, enflamasyon

Giriş

Polikistik over sendromu (PKOS) en sık görülen üreme sistemi düzensizliğidir ve üreme çağındaki kadınların %5-10’unu etkilediği düşünülmektedir (1). Polikistik over sendromu, klinik veya biyokimyasal hiperandrojenizm ve/veya kronik oligo-anovulasyon ve/veya ultrasonografik polikistik over görünümü ile karakterize bir sendrom olarak tanımlanabilir (2). Bu sendromda üreme sistemindeki düzensizliklerin yanı sıra obezite, tip 2 diabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıkların görülme riskinin arttığı belirtilmektedir (3). PKOS bazı araştırmalarda metabolik sendrom öncesi bir durum olarak tanımlanmıştır (4). Yine PKOS’lu hastalarda insülin direnci, metabolik sendromun bir parçası olarak görülebilmektedir (4). Metabolik sendromun vücutta kronik ve subklinik bir enflamasyona yol açtığı düşünülmektedir (5). Benzer şekilde PKOS’lu hastalarda da kronik enflamatuvar bulgular saptanmıştır (6). Vücutta kronik enflamasyon endotel hasarına yol açarak ateroskeroz görülme riskini artırabilir. Nitekim PKOS’lularda erken başlangıçlı ateroskleroz görülme riskinin sağlıklı kişilere göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir (7).

Kompleman, plazma enzim ve efektör proteinlerinden oluşan, patojenleri yok eden ve/veya işaretleyerek retiküloendotelyal sistem elemanlarınca fagositozunu sağlayan, basamaklı bir sistemdir. C3 hem klasik hem de alternatif yolaklarda yer alan, plazmadaki en yüksek konsantrasyonlu kompleman kompenentidir. C4 ise, klasik yolakta C3’ün aktiflenebilmesi için gerekli olan C4b2b enziminin bir parçasıdır (8). Son yıllarda ateroskleroz gelişiminde enflamatuvar parametrelerin ve bu süreçte de kompleman aktivasyonunun rol aldığı belirtilmektedir (9). Kompleman faktörlerinin aterosklerotik plaklarda sağlam vasküler dokulara göre daha yüksek düzeylerde yer aldığını gösteren yayınlar vardır (10).

Epikardiyal adipoz doku, kalbin çevresinde miyokart ile visseral perikard arasında yer alan visseral yağ dokusunun bir formudur (11). Günümüzde visseral yağ dokusunun sadece yağ birikimi olmadığı; aynı zamanda vasküler, immünolojik, enflamatuvar yanıtlara yol açan enerji metabolizmasında aktif rol alabilen moleküllerin salınımında rolü olduğu, bu sayede endokrin ve metabolik fonksiyonlarda yer aldığı da vurgulanmaktadır (12). Epikardiyal adipoz doku (EAD), visseral adipoz dokuya benzer şekilde hormon, sitokin ve kemokin salınımları göstermektedir (12). EAD klinikte; abdominal visseral adipozite, koroner arter hastalığı, metabolik sendrom ve subklinik ateroskleroz ile ilişkili bulunmuştur (11).

Tüm bu nedenlerle çalışmamızda; ateroskleroz, insülin rezistansı ve metabolik sendrom oluşumunda rolleri olabilecek kompleman 3 (C3), kompleman 4 (C4), high sensitif C-reaktif protein (hsCRP), gama glutamil transferaz (GGT), fibrinojen gibi belirteçlerin, kardiyovasküler risk belirteçlerinden EAD ile ilişkisini ve PKOS’lu hastalarda sağlıklı bireylere göre nasıl seyrettiklerini araştırmak hedeflenmiştir.


Yöntemler


Çalışma Popülasyonu

Çalışmaya araştırmaya katılmaya gönüllü benzer yaşlarda, 32 PKOS’lu ve 27 sağlıklı kadın alındı. PKOS dışında daha önce tanı almış başka bir hastalığın varlığı (hipertansiyon, diabetes mellitus, guatr, Cushing sendromu, astım, koroner arter hastalığı romatolojik ve otoimmün hastalıklar gibi) ve düzenli ilaç kullanımını gerektiren tüm medikal koşullar çalışmadan dışlanma kriteri olarak alındı. PKOS tanısı 2003 Roterdam kriterleri kullanılarak konuldu (2). Tüm katılımcıların demografik verileri kaydedildi. Kan basıncı değerleri, boy, kilo, bel çevresi, kalça çevresi ölçüldü. Hirsutizmin değerlendirilmesinde Ferriman Gallwey skoru kullanıldı.

Çalışma için, Başkent Üniversitesi Hastanesi 2008/AP-987 sayılı onayı alınmıştır.


Laboratuvar Ölçümleri

Biyokimyasal tetkikler, düzenli adet gören katılımcıların menstrüel sikluslarının 3.-7. günleri arasında, kanaması düzensiz olanların ise çalışmaya dahil edildikleri an itibariyle sikluslarının kaçıncı gününde olduklarına bakılmaksızın, sabah 08:00-10:00 arasında 12 saatlik açlığı takiben kan alındı.

HsCRP latekse dayalı ileri derecede hassas turbidimetrik bir metot ile ölçüldü. Total kolesterol, trigliserid, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) ve yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) enzimatik kolorimetrik metot kullanılarak serumda ölçüldü. Serum glukoz seviyeleri hekzokinaz metodu kullanılarak ölçüldü. Kan sayımı testi, K3EDTA ile antikoagüle edildiken sonra test edildi.

Östradiol (e2), folikül stimulate edici hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), prolaktin, insulin seviyeleri immünometrik metot kullanılarak çalışıldı. Serbest testosteron testi radioimmünoassay (13) metotu ile serumda ölçüldü. 17-OH- Progesteron testi RIA metotu ile serumda ölçüldü. Fibrinojen Clauss pıhtılaşma metodu ile plazmada ölçüldü. C3 ve C4 immünotürbidimetrik metotlar kullanılarak, serumda ölçüldü.

İnsulin direnci homeostatik model ilişkili insulin rezistans indeksi (HOMA-IR) formülü kullanılarak hesaplandı [açlık insulin (mU/L) x açlık glukozu (mg/dL)/22.5] (14). HOMA-IR ≥ 2.5 olması insülin direnci göstergesi olarak alındı (14).


Utrasonografik Değerlendirme

Tüm ultrasonografik ölçümler Siemens Sonoline Sienna cihazı ile 3,5 mHz ve 6,5 mHz problar kullanılarak, katılımcıların kanlarının alındığı günlerde yapıldı. Abdominal deri altı yağ dokusu kalınlığı, umblikusun hemen altından, prob deriye temas ettirilerek-baskı uygulanmadan-deriten, rektus kılıfının ön yüzüne kadar olan bölüm imleçlerle işaretlenerek ölçüldü.


Ekokardiyografik Değerlendirme

Transtorasik ekokardiyografik incelemeler, ikinci harmonik kabiliyetlere sahip geniş bantlı 3,5 MHz güç çevirici ile donatılmış kardiyak ultrason sistemi (Acuson Sequoia C256, Acuson Siemens, Mountain View, CA, USA) ile çift kör olarak yapıldı. Tüm katılımcılardan Amerikan Ekokardiyografi Topluluğu (ASE) ve Avrupa Kardiyoloji Birliği (EAE) önerileri doğrultusunda standart 2D ve Doppler ekokardiyografik görüntüler alındı (15). EAD, 2D ekokardiyografide perikardiyal tabakalarda eko-içermeyen bir alanda izlenir. Parasternal uzun ve kısa eksen pencere B-mod görüntülerde diyastol sonunda sağ ventrikül serbest duvarında EAD kalınlığı ölçülerek bu ölçümlerin ortalamaları alındı.


İstatiksel Analiz

Tüm analizler SPSS istatistik programı (Statistical Package for the Social Sciences, version 15.0, SSPS Inc., Chicago, IL, USA) kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler ortalama (medium) ± standart sapma veya median (minumum-maksimum) ve kategorik değişkenler yüzde olarak ifade edildi. Shapiro-Wilk testi, dağılımın normalliğini test etmek için kullanıldı. Normal dağılıma sahip değişkenler Student’s t-testi ile karşılaştırıldı. Homojen dağılımı olmayan değişkenler Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Kategorik değişkenler ki-kare testi ile karşılaştırıldı. Korelasyonlar Pearson korelasyon testi ile incelendi. Bağımsız değişkenleri belirlemek için lojistik ve lineer regresyon analizi kullanıldı. İstatistiksel olarak p<0,05 değeri anlamlı kabul edildi.


Bulgular

Çalışmaya alınan PKOS hastalarının (ortalama 24±6 yıl) ve sağlıklı kontrol grubu üyelerinin (ortalama 26±3 yıl) yaşları benzerdi (p=0,08). PKOS hastalarının kontrol grubuna göre vücut kitle indeksi (VKİ), bel çevresi, bel-kalça oranı, deri kalınlığı, Ferriman Gallwey Skoru anlamlı olarak daha fazlaydı (Tablo 1). Her iki grubun kan basıncı ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyon değerleri benzerdi. Ekokardiyografik olarak ölçülen EAD, PKOS grubunda [medyan 5,6 (2,7-6,1) mm] kontrol grubuna [medyan 2,6 (2,1-3,7) mm] göre anlamlı olarak artmış izlendi (p=0,000). Biyokimyasal ölçümlerden; total kolesterol, LDL, trigiliserid, TSH, prolaktin, serbest testesteron, DHEA-S, östrodiol, 17-OH progesteron, hemoglobin seviyelerinde her iki grup arasında fark görülmez iken; açlık kan glukozu (p=0,000), GGT (p=0,012), LH (p=0,003), LH/FSH oranı (p=0,000), insülin (p=0,031), HOMA-IR (p=0,005) seviyeleri PKOS grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı. HDL (p=0,004), FSH (p=0,002) düzeyleri PKOS grubunda sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha düşük saptandı. Enflamatuvar parametrelerden; hsCRP (p=0,026), C3 (p=0,023), C4 (p=0,039) ve fibrinojen (p=0,035) seviyeleri PKOS grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı (Tablo 1).

Korelasyon analizinde; VKİ (r=0,84, p=0,000), bel çevresi (r=0,84, p=0,000), bel-kalça oranı (r=0,80, p=0,000), abdominal deri altı kalınlığı (r=0,82, p=0,000), Ferriman Gallwey skoru (r=0,40, p=0,000), açlık kan glukozu (r=0,60, p=0,000), HOMA-IR (r=0,62, p=0,000), hsCRP (r=0,58, p=0,000), C3 (r=0,52, p=0,000), C4 (r=0,44, p=0,000), fibrinojen (r=0,50, p=0,000) EAD ile pozitif korelasyon gösterirken; HDL (r=-0,47, p=0,000) ve FSH (r=-0,32, p=0,013) EAD ile negatif korelasyon gösterdi.

Ek olarak, EAD ile korelasyonu dışında C3’ün; C4 (r=0,33, p=0,010), hsCRP (r=0,51, p=0,000), GGT (r=0,37, p=0,003), fibrinojen (r=0,40, p=0,002), HOMA-IR (r=0,38, p=0,003) pozitif yönde korelasyonu; HDL (r=0,-43, p=0,001) ile negatif yönde korelasyonu saptandı. Ayrıca C4’ün; hsCRP (r=0,27, p=0,034), fibrinojen (r=0,29, p=0,023), HOMA-IR (r=0,28, p=0,031) ile pozitif korelasyon, HDL (r=-0,25, p=0,049) ile negatif yönde korelasyon gösterdiği bulundu.

PKOS’u etkileyebilecek VKİ, abdominal deri altı kalınlığı ve EAD eklenerek yapılan lojistik regresyon analizinde; VKİ ve abdominal deri altı kalınlığından bağımsız olarak PKOS ile EAD arasında anlamlı ilişki izlendi (p=0,000) (Tablo 2). EAD etkileyebilecek C3, C4, HOMA-IR, hsCRP gibi biyokimyasal parametrelerin eklenmesiyle yapılan lineer regresyon analizinde; C4 (p=0,039), HOMA-IR (p=0,000) ve hsCRP’nin (p=0,006) EAD ile anlamlı ilişkisi olduğu bulundu (Tablo 3).


Tartışma

Günümüzde yapılan çalışmalar, PKOS ile metabolik sendromun birçok açıdan içi içe geçtiğini göstermektedir. Bu açıdan bakıldığında bizim çalışmamızda; PKOS grubunda bel çevresi ve açlık glukozu sağlıklı gruba göre anlamlı olarak yüksek, HDL kolesterol ise anlamlı olarak düşük bulundu. Ek olarak, PKOS grubunda bulunan hastaların %22’sinin metabolik sendrom kriterlerini karşıladığı görüldü. PKOS-metabolik sendrom-kardiyovasküler hastalıklar üçgenine dair literatürde pek çok yayın mevcuttur. Bu yayınlardan, hem Wu ve ark. (16) ’nın hem de Atiomo ve ark. (17)’nın yaptığı çalışmalarda bizim çalışmamıza benzer şekilde, kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız risk faktörü olan C- reaktif proteinin (CRP) ve fibrinojenin sağlıklı kişilere göre PKOS’lularda daha yüksek olduğunu bulunmuştur. Yine çalışmamızda iki grup arasında anlamlı fark olduğu bulunan ve antioksidan olarak glutatyonun ekstraselüler katabolizmasında rol alan GGT’nin insülin rezistansı, enflamasyon, metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (18). PKOS hastalarında yapılan bir başka çalışma ile abdominal obezitenin serbest yağ asiti üretimini artırarak insülin aktivitesini etkilediği ve insülin direnci oluşumuna katkıda bulunduğu belirtilmektedir (19). Bizim çalışmamızda insülin rezistansını gösteren HOMA-IR değeri, bel çevresi ve abdominal deri altı kalınlığı sağlıklı kontrollere göre PKOS hastalarında daha yüksek saptanmıştır. Çalışmamızda değerlendirilen diğer parametrelerden kompleman faktörlerinin, aterosklerotik süreçte (20), insülin rezistansında (21) ve diyabet gelişiminde (22) rol aldığı belirtilmektedir. Bu durum normalde kompleman sisteminin, membran atak kompleksi oluşturarak patojen hücreyi öldürmek yerine vücudun kendi endotel sistemine de zarar vermesiyle açıklanmaktadır. Yine CRP’nin kompleman sistemini de aktive edip aterosklerotik süreç oluşumunu artırdığı da in vivo olarak gösterilmiştir (23). Çalışmamızdaki C3 değerlerinin HOMA-IR ile pozitif korelasyon göstermesi insülin rezistansını desteklemekte, yine enflamatuvar parametrelerden hsCRP, GGT ve fibrinojen ile pozitif korelasyonu ise; enflamatuvar ve immün yanıtın birlikte hareket edebileceğini de desteklemektedir. Snyder ve ark. (24) tarafından yapılmış bir başka çalışmada, C3 değerinde kontrol grubuna göre anlamlı fark izlenmez iken, ölçülen koroner kalsiyum skoru ile C3 değeri ilişkili bulunmuştur. Yine, Yang ve ark. (25) yaptığı bir başka çalışmada hsCRP’ ye göre C3 değerinin, regresyon analizi verilerine göre PKOS hastalarında insülin rezistansını göstermede daha güçlü bir enflamatuvar parametre olduğu bulunmuştur. Buna karşın; bu çalışmadan daha önce, daha az sayıda hasta ile yapılmış bir başka çalışmada, CRP seviyelerinin PKOS hastalarında anlamlı artışının korelasyon analizine göre insülin rezistansı ile ilişkili olduğu, ancak C3 ile bir ilişkisinin saptanmadığı belirtilmiştir (26). Bizim çalışmamızda hem C3 hem de C4, PKOS hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptanmış ve ölçülen diğer enflamatuvar parametreler ile pozitif korele olarak izlenmiştir.

Çalışmamızda değerlendirdiğimiz EAD daha önce de PKOS hastalarında bazı çalışmalarda değerlendirilmiştir. Bu çalışmalardan Sahin ve ark. (27) yaptığı çalışmada; nötrofil gelatinaz ilişkili lipokalin (NGAL) seviyeleri ve EAD, PKOS hastalarında değerlendirilmiştir. PKOS ve kontrol grubu arasında NGAL seviyeleri arasında fark görülmez iken; EAD kalınlığının PKOS hastalarında anlamlı olarak arttığı belirtilmiştir (27). Bunun dışında Arpaci ve ark. (28)’nın yaptıkları bir başka çalışmada, PKOS hastalarında EAD kalınlığının arttığı ve VKİ, lipit parametreleri, visseral adipoz doku kalınlığı ile korele olduğu bulunmuştur. Bizim çalışmamızda da EAD kalınlığı kontrol grubuna göre PKOS hastalarında anlamlı olarak artmış ve VKİ, visseral adipoz doku belirteçleri (abdominal deri altı kalınlığı, bel-kalça oranı), hsCRP, C3, C4 değerleriyle pozitif olarak korele bulunmuştur. Bahsedilen bu çalışmalardan farklı olarak ise; çalışmamızda PKOS hastalarında C3, C4 ve EAD ilişkisi ilk kez incelenmiştir.

Yine bizim çalışmamızda PKOS grubunda kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptanan fibrinojen seviyelerinin, metabolik sendromlu kişilerde yapılmış bir çalışmada artmış hiperkoagülopatiyle ilişkili olabileceği ve koroner arter hastalığının prediktörlerinden biri olduğu belirtilmiştir (29). PKOS ve metabolik sendrom ilişkisi nedeniyle fibrinojen seviyesi çalışmamızda yüksek saptanmış olabilir.

Yaptığımız çalışmanın kısıtlılıkları; araştırmanın küçük bir örneklemde yapılması ve tanımlayıcı nitelikte olmasıdır. Çalışmamızdaki bulguların etkinliğini göstermek için, daha büyük ölçekli ve prospektif bir çalışma yapılması gerekmektedir.


Sonuç

Tüm bu çalışmalarında desteklediği gibi bizim çalışmamızda da özellikle VKİ artmış ve metabolik sendrom kritelerini barındıran PKOS hastalarında artan enflamatuvar ve immün yanıtın katkısıyla kardiyovasküler hastalık riskinin artabileceğine dair kanıtlar saptandı. Klinikte karşılaşabileceğimiz bu gruptaki hastalara karbonhidrat ve lipit fakir diyet, kilo verme, egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri önerileri bu hastaların kardiyovasküler hastalık riskini azaltabilir. Aynı şekilde, kardiyovasküler risk belirteçlerinden C3, C4, GGT, fibrinojen, hsCRP değerlerinin yüksekliği ve epikardiyal yağ dokusu kalınlığının artması, bu grup hastalarda daha sıkı yaşam tarzı değişikliği ve medikasyonların gerekebileceğini bize söyleyebilmeleri açısından önemli olabilirler. Bu çalışmanın örneklem büyüklüğünün küçük olması kısıtlılıklarındandır. PKOS hastalarında kardiyovasküler riskin değerlendirilebilmesi ve alınabilecek önlemler açısından daha büyük örneklemelerde yapılacak prospektif randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Yazarlık Katkıları

Konsept: G.A, Ç.A Dizayn: G.A, Ç.A Veri Toplama veya İşleme: G.A Analiz veya Yorumlama: G.A Literatür Arama: G.A Yazan: G.A

Çıkar Çatışması: Yazarlar arasında çıkar çatışması yoktur.

Finansal Destek: Başkent Üniversitesi Hastanesi tarafından desteklenmiştir.


Resimler

  1. Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995;333:853-61.
  2. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41-7.
  3. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril 2009;91:456-88.
  4. Lorenz LB, Wild RA. Polycystic ovarian syndrome: an evidence-based approach to evaluation and management of diabetes and cardiovascular risks for today’s clinician. Clin Obstet Gynecol 2007;50:226-43.
  5. Tamakoshi K, Yatsuya H, Kondo T, et al. The metabolic syndrome is associated with elevated circulating C-reactive protein in healthy reference range, a systemic low-grade inflammatory state. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:443-9.
  6. Tarkun I, Arslan BC, Canturk Z, Turemen E, Sahin T, Duman C. Endothelial dysfunction in young women with polycystic ovary syndrome: relationship with insulin resistance and low-grade chronic inflammation. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5592-6.
  7. Talbott EO, Guzick DS, Sutton-Tyrrell K, et al. Evidence for association between polycystic ovary syndrome and premature carotid atherosclerosis in middle-aged women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2414-21.
  8. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, eds. TIETZ Textbook of Clinical Chemistry And Molecular Diagnostics. 4 ed; 2006.
  9. Buono C, Come CE, Witztum JL, et al. Influence of C3 deficiency on atherosclerosis. Circulation 2002;105:3025-31.
  10. Hollander W, Colombo MA, Kirkpatrick B, Paddock J. Soluble proteins in the human atherosclerotic plaque. With spectral reference to immunoglobulins, C3-complement component, alpha 1-antitrypsin and alpha 2-macroglobulin. Atherosclerosis 1979;34:391-405.
  11. Iacobellis G, Willens HJ. Echocardiographic epicardial fat: a review of research and clinical applications. J Am Soc Echocardiogr 2009;22:1311-9;quiz 417-8.
  12. Rabkin SW. Epicardial fat: properties, function and relationship to obesity. Obes Rev 2007;8:253-61.
  13. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22:141-6.
  14. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes 1998;47:1643-9.
  15. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 2005;18:1440-63.
  16. Wu Y, Zhang J, Wen Y, Wang H, Zhang M, Cianflone K. Increased acylation-stimulating protein, C-reactive protein, and lipid levels in young women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2009;91:213-9.
  17. Atiomo WU, Bates SA, Condon JE, Shaw S, West JH, Prentice AG. The plasminogen activator system in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1998;69:236-41.
  18. Lee MY, Koh SB, Koh JH, et al. Relationship between gamma-glutamyltransferase and metabolic syndrome in a Korean population. Diabet Med 2008;25:469-75.
  19. Toscani M, Migliavacca R, Sisson de Castro JA, Spritzer PM. Estimation of truncal adiposity using waist circumference or the sum of trunk skinfolds: a pilot study for insulin resistance screening in hirsute patients with or without polycystic ovary syndrome. Metabolism 2007;56:992-7.
  20. Oksjoki R, Kovanen PT, Pentikainen MO. Role of complement activation in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2003;14:477-82.
  21. Muscari A, Antonelli S, Bianchi G, et al. Serum C3 is a stronger inflammatory marker of insulin resistance than C-reactive protein, leukocyte count, and erythrocyte sedimentation rate: comparison study in an elderly population. Diabetes Care 2007;30:2362-8.
  22. Engstrom G, Hedblad B, Eriksson KF, Janzon L, Lindgarde F. Complement C3 is a risk factor for the development of diabetes: a population-based cohort study. Diabetes 2005;54:570-5.
  23. Wolbink GJ, Brouwer MC, Buysmann S, ten Berge IJ, Hack CE. CRP-mediated activation of complement in vivo: assessment by measuring circulating complement-C-reactive protein complexes. J Immunol 1996;157:473-9.
  24. Snyder ML, Shields KJ, Korytkowski MT, Sutton-Tyrrell K, Talbott EO. Complement protein C3 and coronary artery calcium in middle-aged women with polycystic ovary syndrome and controls. Gynecol Endocrinol 2014;30:511-5.
  25. Yang S, Li Q, Song Y, et al. Serum complement C3 has a stronger association with insulin resistance than high-sensitivity C-reactive protein in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2011;95:1749-53.
  26. Dehdashtihaghighat S, Mehdizadehkashi A, Arbabi A, Pishgahroudsari M, Chaichian S. Assessment of C-reactive Protein and C3 as Inflammatory Markers of Insulin Resistance in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Case-Control Study. J Reprod Infertil 2013;14:197-201.
  27. Sahin SB, Cure MC, Ugurlu Y, et al. Epicardial adipose tissue thickness and NGAL levels in women with polycystic ovary syndrome. J Ovarian Res 2014;7:24.
  28. Arpaci D, Gurkan Tocoglu A, et al. The relationship between epicardial fat tissue thickness and visceral adipose tissue in lean patients with polycystic ovary syndrome. J Ovarian Res 2015;8:71.
  29. Durina J, Remkova A. Prothrombotic state in metabolic syndrome. Bratisl Lek Listy 2007;108:279-80.