Özgün Araştırma

Çocuklarda Enfeksiyonların Atopik Hastalıklar Üzerindeki Rolü

10.4274/haseki.92486

  • Yalçıner Erdoğan
  • Nilgün Selçuk Duru
  • Murat Elevli
  • Mahmut Çivilibal

Gönderim Tarihi: 31.07.2017 Kabul Tarihi: 28.02.2018 Med Bull Haseki 2018;56(4):263-268

Amaç:

Özellikle gelişmiş ülkelerde olmak üzere son 40 yıldır atopik hastalıkların prevalansında artış görülmektedir. Bu durum iyileşen yaşam koşulları nedeni ile enfeksiyonlara maruziyetin azalması ile açıklanmaktadır. Çalışmamızda bazı enfeksiyonların atopik hastalıklar üzerindeki etkisi araştırılmıştır.

Yöntemler:

Çalışmamıza atopik 50 hasta ile yaş ve cins olarak benzer 46 sağlam çocuk kontrol gurubu olarak alındı. Olguların deri testleri yapıldı ve serum immünoglobulin (Ig) E düzeyleri belirlendi. Hepatit A virüs (HAV), Toxoplasma gondii, Epstein-Barr virüs (EBV) ve sitomegalovirüs (SMV) seropozitivitelerini saptamak için serumda spesifik IgG belirlendi. Helicobacter pylori antijen pozitifliği gaitada arandı.

Bulgular:

Atopik çocuklarda anti-HAV IgG seropozitivitesi (%30,0) ve H. pylori antijen pozitifliği (%22,0) kontrollerden (sırası ile, %52,1; %47,8) anlamlı olarak daha düşük bulundu. T. gondii, EBV viral kapsid antijeni ve SMV IgG seropozitifliği açısından her iki grupta anlamlı istatistiksel farklılık saptanmadı.

Sonuç:

HAV ve H. pylori enfeksiyonları atopik hastalıklardan koruyucu enfeksiyonlar olabilir. Ancak genellenebilir sonuçlara ulaşmak için daha geniş ölçekli çalışmalara gereksinim vardır.

Anahtar Kelimeler: Atopi, alerji, enfeksiyon, hijyen, hepatit A virüs, helicobakter pylori

Giriş

Astım, alerjik rinit ve atopik dermatit atopik hastalıklardandır (1). Epidemiyolojik veriler, bu hastalıkların prevalansının ve insidansının son yıllarda arttığını göstermektedir. Bu artış özellikle sosyo-ekonomik olarak gelişmiş batı toplumlarında dikkat çekmektedir (1-3).

Atopik hastalıklardaki artışın açıklamasına yönelik olarak sayısız risk faktörleri öne sürülmüştür. Bu faktörler arasında genetik yatkınlık, alerjenlerle sık temas, beslenme şekli, obezite, çevre kirliliği, sezaryen doğum, sigara maruziyeti, aşılanma, enfeksiyonlar, barsak mikrobiyotası ve anne sütüyle beslenme süresi bulunmaktadır (1,4,5). Ancak ilk olarak 1989 yılında Strachan’ın (6) ortaya attığı “hijyen hipotezi” atopik hastalıkların artışı ile ilgili halen en geçerli hipotez olarak yerini korumaktadır. Bu hipotez özetle değişen yaşam tarzları ile ailelerin küçülmesi ve enfeksiyonlara daha az maruz kalmanın atopiyi artırdığı yönündedir (6). Daha sonra yapılan çalışmalarda hijyen hipotezinin biyolojik temelleri desteklenmiş; çocukluk çağı enfeksiyonlarının T helper (Th) 1 yanıtı artırdığı ve atopi gelişiminde önemli olan Th2 yanıtı baskıladığı gösterilmiştir (7-11). Hipotezin ilk ortaya atıldığı andan itibaren virüs (9,10,12-16), bakteri (2,7,9,10,13,17) ya da parazit (3,8-11,13) olmak üzere çeşitli çocukluk çağı enfeksiyonları ile atopi arasındaki ilişki araştırılmış; lehte ve aleyhte birçok sonuçla tartışmaya günümüzde de devam edilmiştir (2,17-21).

Çalışmamızda, astım, alerjik rinit ve atopik dermatiti olan çocuklarda Helicobacter pylori pozitifliği, hepatit A virüs (HAV), Toxoplasma gondii, sitomegalovirüs (SMV), ve Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonlarının seropozitifliği araştırılmış ve sonuçlar atopik olmayan sağlıklı çocuklarla karşılaştırılmıştır.


Yöntemler

Çalışmamıza astım, alerjk rinit, atopik dermatit tanıları ile takipli, immünoglobulin (Ig) E düzeyleri yüksek ve deri prick testleri pozitif olan 50 atopik hasta alındı. Kontrol grubunu genel polikliniğimize diğer sebeplerle başvuran, alerjik hastalıklar yönünden herhangi bir tanısı ve yakınması olmayan, deri prick testleri negatif 46 sağlıklı çocuk oluşturdu. Kontrol grubu olgularının seçilmesinde uluslararası kabul gören Çocuklukta Uluslararası Astım ve Alerjiler Çalışması soru listesinden modifiye edilmiş bir anket formu kullanıldı. Daha önceden hepatit A aşısı olan çocuklar çalışmaya alınmadı. Çalışmaya başlamadan önce hastanemizin çalışmaya başlamadan önce Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi  Etik Kurulu’ndan  onay alındı (protokol no: 27/10/08-09). Görüşme sırasında ebeveynlere çalışmanın amacı anlatıldı; yazılı onam formları alındı.

Hastaların isimleri, yaşları, cinsiyetleri, boy, kilo, vücut kitle indeksleri (VKİ), evde yaşayan birey sayısı, kardeş sayısı, evlerindeki oda sayısı, ailelerinin aylık geliri standart bir forma kaydedildi. Olgular kardeş sayısı, evdeki birey sayısı ve oda sayısına göre gruplandırıldı, ayrıca Devlet İstatistik Enstitüsü’nün verilerine göre yoksulluk sınırının altında geliri olanlar sosyo-ekonomik durumu düşük; yoksulluk sınırının üstünde geliri olanlar sosyo-ekonomik durumu orta düzey şeklinde iki gruba ayrıldı.

Deri prick testleri; allergopharma (Hamburg, Almanya) standart alerjenleri ve tek kullanımlık plastik lansetler kullanılarak yapıldı. Pozitif kontrol olarak histamin %0,1 (1 mg/mL) ve negatif kontrol olarak serum fizyolojik kullanıldı. Deri testinde 2+ ve üzeri reaksiyonlar veya negatif kontrole kıyasla 3 mm ve üzerinde sonuç elde edilen reaksiyonlar pozitif kabul edildi.

Serum total IgE ölçümleri otoanalizörde (ARCHITECT Cİ 1600, ABBOT; Barcelona-Spain) türbidimetrik yöntemle ölçüldü. Total IgE sonuçları her yaş grubu için ayrı ayrı değerlendirildi. Bir-beş yaş <60 IU/mL, altı-dokuz yaş <90 IU/mL, on-on altı yaş <200 IU/mL değerleri normal kabul edildi.

Enfeksiyonların serolojileri Triturus Grifols cihazında mikro ELISA yöntemi ile çalışıldı. Pozitif cut-off değerleri anti-HAV IgG için 0,650 ve üzeri; T. gondii IgG için 0,630 ve üzeri; EBV viral kapsid antijen (VCA) IgG için 0,550 ve üzeri; SMV IgG için 0,640 ve üzeri kabul edildi. Gaitada H. pylori antijenini tespit etmek için Coris BioConcept firmasının Pylori-strip testi kullanıldı. Tek yeşil çizgi negatif; bir yeşil, bir kırmızı çizgi pozitif; çizgi görülmezse geçersiz olarak değerlendirildi.


İstatistiksel Analiz

Karşılaştırmalar gruplar homojen dağılım gösterdiğinde bağımsız Student’s t-testi ile; homojen dağılım göstermediğinde Mann-Whitney U testi ile yapıldı. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Tüm istatistiksel analizler “SPSS (Statistical Package for Social Sciences Inc; Chicago, IL, USA) for Windows version 16.0” paket program ile yapıldı. Test sonuçlarına göre p<0,05 değeri anlamlı kabul edildi.


Bulgular

Atopik hastalık grubundaki hastaların 27’sinde (%54) yalnız astım, dokuzunda (%18) yalnız alerjik rinit, birinde (%2) yalnız atopik dermatit, 12’sinde (%24) astım ve alerjik rinit birlikte, birinde (%2) astım, alerjik rinit ve atopik dermatit tanıları birlikte mevcuttu.

Atopik hastalık grubundakilerin yaş ortalaması 11,03±3,18 (4-16) yıl iken, kontrol grubundakilerin 10,28±3,89 (4-16) yıl olarak bulundu. Atopik hastalık grubunda 24 kız (%48), 26 erkek (%52); kontrol grubunda 19 kız (%41,3), 27 erkek (%58,7) olgu bulunuyordu (Tablo 1). Her iki grup arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel anlamlı fark bulunmadı.

Atopik hastalık grubunun boy ortalaması 139,94±19,15 cm, ağırlık ortalaması 39,88±10,8 kg, VKİ ortalaması 19,96±1,48 kg/m2; kontrol grubunun ise sırası ile 133,91±21,88 cm, 38,65±13,68 kg, 21,11±2,63 kg/m2 olarak bulundu (Tablo 1). Gruplar arasında boy, ağırlık ve VKİ açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.

Atopik hastalık grubundan 34 (%68), kontrol grubundan 34 (%74) çocuğun evinde birey sayısı beş ve altında; atopik hastalık grubundan 16 (%32), kontrol grubundan 12 (%26) çocuğun ise beşin üzerindeydi. Atopik hastalık grubunda evdeki birey sayısı ortalaması 5,7 kişi, kontrol grubunda ise 5,1 kişi olarak saptandı. Atopik hastalık grubundan 43 (%86), kontrol grubundan 41 (%89) çocuğun üç ve daha az kardeşi varken; atopik hastalık grubundan yedi (%14), kontrol grubundan beş (%11) çocuğun üçün üzerinde kardeşi vardı. Atopik 41 (%82) çocuğun evinde oda sayısı üç ve altında iken kontrol grubundan 37 (%80) çocuğun evindeki oda sayısı üç ve altındaydı (Tablo 1). İki grup arasında evde yaşayan birey, kardeş ve oda sayıları açısından istatistiksel anlamlı farklılıklar saptanmadı.

Atopik hastalık grubundan 28 (%56), kontrol grubundan 25 (%54) çocuğun ailesi düşük gelir grubunda iken; atopik gruptan 22 (%44), kontrollerden 21 (%46) çocuğun ailesi orta gelir grubunda idi (Tablo 1). Gelir düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Atopik hastalık grubundan 28 (%56), kontrol grubundan 25 (%54) çocuğun evinde en az bir kişi sigara içiyor iken; atopik gruptan 22, kontrol grubundan 21 çocuğun evinde sigara içen yoktu (Tablo 1). Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.

Atopik hastalık grubundaki çocukların 39’unda (%78) SMV IgG, 15’inde (%30) anti-HAV IgG seropozitifliği, 11’inde (%22) H. pylori antijen pozitifliği, yedisinde (%14) T. gondii IgG ve üçünde (%6) EBV VCA IgG pozitifliği gözlendi (Tablo 2). Kontrol grubunda ise 42’sinde (%91) SMV IgG, 24’ünde (%52) anti-HAV IgG, 22’sinde (%48) H. pylori antijen pozitifliği ve 12’sinde (%26) T. gondii IgG pozitifliği vardı. Kontrol grubunda EBV VCA IgG pozitif olgu saptanmadı (Tablo 2). Atopik hastalık grubunda anti-HAV IgG seropozitifliği ve gaitada H. pylori antijen pozitifliği non-atopik kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı düşük saptandı (sırasıyla, p=0,022; p=0,007). Gruplar arasında T. gondii, EBV VCA IgG ve SMV IgG seropozitifliği açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (Tablo 2).


Tartışma

Atopik hastalıklarda son yıllardaki önemli boyuttaki artış; nedenlerinin anlaşılabilmesi amacı ile birçok bilimsel çalışmaya konu olmuştur (1-5). Doğal immünite ile bir çevresel alerjenin etkileşmesi T hücresi tarafından Th2 tip yanıtı oluşturan interlökin (IL)-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinlerin üretilmesine neden olur (22). Bu sitokinler de IgE üretimini, mast hücre ve eozinofillerin sayısını artırarak enflamasyonun oluşumunu sağlarlar (22). Düzelen hijyen ve sosyo-ekonomik koşulların enfeksiyonların azalmasını sağlaması sonucunda Th1 yanıtının uyarılamaması ve Th2 yanıtının baskılanamamasının alerjik hastalıkların prevalansında artışa yol açtığı düşünülmektedir (7,10,16,17). Son yıllarda alerjik hastalıkların patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülen T regülatuvar (Treg) hücreler ile ilgili gelişmeler atopik hastalarda hijyen hipotezinin ve enfeksiyonların rolünü tekrar gündeme getirmiştir (2,10,11). Treg hücrelerin alerjik hastalıkların kliniğinde iyileşme sağlayan IL-10 ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta’yı ürettikleri anlaşılmıştır (2,10).

Çalışmamızda atopik hastalık gelişiminde etkili olabilecek faktörler (yaş, cins, VKİ, sosyo-demografik parametreler ve sigaraya maruziyet) açısından benzer iki grupta (atopik ve non-atopik kontrol); üç orofekal enfeksiyonun (HAV, H. pylori, T. gondii) ve onların yanı sıra insandan insana direkt temasla bulaşan iki enfeksiyonun (SMV ve EBV) pozitiflik oranlarını karşılaştırdık.

Çalışmada orofekal yolla bulaşan hastalıklardan HAV ve H. pylori seropozitivitesi atopik hastalıklar grubunda non-atopik kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı daha düşük saptandı. Bazı çalışmalarda orofekal mikroorganizmalar için iyi bir örnek olan HAV seropozitifliğinin atopi ile negatif korelasyonu gösterilmiştir (12,13,20). Ancak Brezilya’da (23), İsveç’te (15) ve İspanya’da (24) yapılan çalışmalarda ise HAV ile atopik hastalıklar arasında ilişki saptanmamıştır. Bu çelişkili sonuçlar bölgesel nedenlerden ve/veya konağın genetik farklılıklardan kaynaklanabilir. McIntire ve ark. (25) HAV reseptörü olan TIM-1’deki genetik polimorfizmin önemli olduğunu ve hepatit A ile enfekte kişilerde bu genetik polimorfizmin Th2 fenotipini değiştirerek atopik hastalıklara karşı koruyucu olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada sonuçlarımıza benzer olarak atopik hastalıklarda HAV seropozitivitesi kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük saptanmıştır (26).

H. pylori zayıf ev halkı hijyeninin biyolojik göstergesi olarak kabul edilir (2). Uzun yıllardır H. pylori ile enfekte insanların gastrik mukozasında gamma interferonun artmış, IL-4 salgısının ise azalmış olduğu bilinmektedir (27). İlave olarak H. pylori ile enfekte insan gastrik mukozasında Treg hücrelerinin de artmış olduğu gösterildi (28). Farelerde yapılan bir çalışmada ise H. pylori’nin iki antijeninin (γ-glutamyl transpeptidase ve VacA) Treg hücreleri uyardığı gösterildi (29). Çok yeni yayınlanan bir çalışmada H. pylori seropozitivitesi astımlı çocuklarda atopik olmayan sağlam çocuklardan anlamlı olarak düşük bulunmuş ve astımın ağırlığı ile de negatif korelasyon göstermiştir (21). Yine ülkemizden bir yeni çalışmada da non-atopik çocuklarda H. pylori seropozitivitesi ve IL-10 düzeyleri yüksek bulunmuştur (17). Ancak H. pylori enfeksiyonlarının gastrik peptik ülser ve kanserlerin primer nedeni olarak uzun yıllardır bilindiğini de unutmamak gerekir (30).

Çalışmamızda her iki grup arasında toksoplazma IgG seropozitifliği yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Alcantara-Neves ve ark’nın (9) Brezilya’da yaptıkları bir çalışmada T. gondi seronegatif çocuklarda seropozitif olanlardan anlamlı olarak daha yüksek serum IgE düzeyleri saptanmıştır. Fernandes ve ark. (8) atopik erişkin hastalarda daha düşük T. gondii seropozitivitesi göstermişlerdir. Bu çalışmaların aksine, sonuçlarımıza benzer olarak, Fernández-Fígares ve ark’nın (3) çalışmasında T. gondii seropozitivitesi atopi ile ilişkili bulunmamıştır. Jeong ve ark’nın (31) farelerde yaptığı çalışmada T. gondii enfeksiyonunun Th2 yanıtı baskıladığı, Th1 yanıtı ve IL-10 salgısını artırdığı sonuç olarak da atopi ile negatif ilişki gösterdiğine dikkat çekilmiştir. Ayrıca T. gondii enfeksiyonlarının, Th1 yanıtın baskın olduğu otoimmün olayları da IL-10 salgısını artırarak azalttığına dikkat çekilmiştir (31). Bu birbiri ile çelişkili görünen sonuçlar IL-10’un hem Th1 hem de Th2 yanıtı baskılamasına bağlanmıştır (31). Bu veriler T. gondii atopi ilişkisinde henüz bilmediğimiz mekanizmalar olduğunu göstermektedir.

Matricardi ve ark. (12) T. gondii, H. pylori ve hepatit A gibi oral fekal yol ile bulaşan enfeksiyonların atopi riskini %60’dan fazla azalttığını bildirmişlerdir. Aynı çalışmada diğer yollar ile geçen 6 virüs (kızamık, kabakulak, rubella, varicella, SMV ve herpes simplex virüs tip 1) ile atopi arasında ilişki gösterilememiş ve orofekal mikroorganizmaların barsakta lenfoid dokuyu uyararak atopiyi önledikleri yorumu yapılmıştır (13). Fakat daha sonraki çalışmalarda orofekal yol dışında geçişi olan mikroorganizmalar ile de atopi arasında ilişki gösterilmesi bu varsayımı geçersiz kılmıştır (14-16,20). Çalışmamızda da üç orofekal enfeksiyondan ikisi (HAV ve H. pylori) atopi ile negatif ilişkili bulunurken biri (T. gondii) ile ilişki saptanmamıştır.

SMV (15,16) ve EBV (14,16) enfeksiyonlarının atopiden koruyucu olabileceğine dair çalışmalar vardır. Yeni ve önemli bir çalışmada ise SMV ve EBV enfeksiyonlarının barsak mikrobiyotası üzerine etkileri araştırılmış; EBV ile bir ilişki gösterilmezken yaşamın erken yıllarında geçirilen SMV enfeksiyonlarının barsaklarda Staphylococcus aureus kolonizasyonunu azaltarak alerjiyi artırabileceği ileri sürülmüştür (32). Sonuçlarımızda SMV ve EBV seropozitivitesi ile atopi arasında ilişki gösterilemedi. Ancak SMV seropozitivitesi hem atopik (%78) hem de non-atopik kontrol grubumuzda (%91,3) çok yüksek oranlarda olmakla birlikte non-atopik grupta daha yüksek saptandı. Çalışmamızda EBV seropozitivitesi yalnız üç olguda pozitif bulundu.

Bir çalışmada sekiz patojen (T. gondii, H. pylori, EBV, HAV, herpes simpleks virüs, herpes zoster virüs, A lumbricoides ve T trichiura) ile alerji arasında tek tek ilişki gösterilememiş ancak üç ve daha az enfeksiyonu olan grupta; dört ve daha fazla enfeksiyonu olanlardan daha yüksek serum IgE düzeyleri ve deri prik test pozitifliği saptanmıştır (9). Bu çalışma enfeksiyonların atopiden koruyucu etkisinin enfeksiyonun türüne değil de sayısına bağlı olabileceğini ileri sürmesi açısından ilginçtir.


Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızda enfeksiyon sayısına göre gruplar oluşturulmadığı için bu yönde bir karşılaştırma yapamadık.


Sonuç

Çalışmamızda HAV IgG ve H. pylori pozitifliğinin atopiden koruyucu olabileceği gösterildi. Ancak T. gondii ile atopi arasında ilişki saptamadığımız için orofekal enfeksiyonların koruyucu olabileceğine dair bir genelleme yapmamız mümkün değildir. Yeni immünolojik gelişmeler ışığında geniş kapsamlı çalışmalar çelişkili sonuçlara açıklık getirecektir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Y.E. Konsept: N.S.D. Dizayn: N.S.D. Veri Toplama veya İşleme: Y.E. Analiz veya Yorumlama: N.S.D., M.Ç., M.E. Literatür Arama: Y.E., N.S.D. Yazan: N.S.D.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.


Resimler

  1. Thomsen SF. Epidemiology and natural history of atopic diseases. Eur Clin Respir J 2015;2:24642.
  2. Miftahussurur M, Nusi IA, Graham DY, Yamaoka Y. Helicobacter, Hygiene, Atopy, and Asthma. Front Microbiol 2017;8:1034.
  3. Fernández-Fígares V, Rodero M, Valls A, De Frutos C, Daschner A, Cuéllar C. Positive associations between infections of Toxoplasma gondii and seropositivity with Anisakis simplex in human patients suffering from chronic urticaria. J Helminthol 2015;89:707-13.
  4. Von Mutius E. Infection: friend or foe in the development of atopy and asthma? The epidemiological evidence. Eur Respir J 2001;18:872-81.
  5. Matricardi PM, Bonini S. High microbial turnover rate preventing atopy: A solution to inconsistencies impinging on the Hygiene hypothesis? Clin Exp Allergy 2000;30:1506-10.
  6. Strachan DP. Hay fever, hygiene and household size. BMJ 1989;299:1259-60.
  7. Renz H, Herz U. The bidirectional capacity of bacterial antigens to modulate allergy and asthma. Eur Respir J 2002;19:158-71.
  8. Fernandes JF, Taketomi EA, Mineo JR, et al. Antibody and cytokine responses to house dust mite allergens and Toxoplasma gondii antigens in atopic and non-atopic Brazilian subjects. Clin Immunol 2010;136:148-56.
  9. Alcantara-Neves NM, Veiga RV, Dattoli VC, et al. The effect of single and multiple infections on atopy and wheezing in children. J Allergy Clin Immunol 2012;129:359-67.
  10. Figueiredo CA, Amorim LD, Alcantara-Neves NM, et al. Environmental conditions, immunologic phenotypes, atopy, and asthma: new evidence of how the hygiene hypothesis operates in Latin America. J Allergy Clin Immunol 2013;131:1064-68.
  11. Jun-Qi Yang, Yonghua Zhou, Ram Raj Singh. Effects of Invariant NKT Cells on Parasite Infections and Hygiene Hypothesis, J Immunol Res 2016;2016:2395645.
  12. Matricardi PM, Rosmini F, Ferrigno L, et al. Cross sectional retrospective study of prevalence of atopy among Italian military students with antibodies against hepatitis A virus. BMJ 1997;314:999-1003.
  13. Matricardi PM, Rosmini F, Riondino S, et al. Exposure to foodborne and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: Epidemiological study. BMJ 2000;320:412-7.
  14. Saghafian-Hedengren S, Sverremark-Ekström E, Linde A, Lilja G, Nilsson C. Early-life EBV infection protects against persistent IgE sensitization. J Allergy Clin Immunol 2010;125:433-8.
  15. Janson C, Asbjornsdottir H, Birgisdottir A, et al. The effect of infectious burden on the prevalence of atopy and respiratory allergies in Iceland, Estonia, and Sweden. J Allergy Clin Immunol 2007;120:673-9.
  16. Nilsson C, Larsson Sigfrinius AK, Montgomery SM, et al. Epstein-Barr virus and cytomegalovirus are differentially associated with numbers of cytokine-producing cells and early atopy. Clin Exp Allergy 2009;39:509-17.
  17. Yeşil Ş, Kan A, Abdulmajed O, Bakirtaş A, Sultan N, M Demirsoy S. Role of hygienic factors in the etiology of allergic disorders in children. Turk J Med Sci 2017;47:627-32.
  18. Shunsheng Han C. A specific hygiene hypothesis. Med Hypotheses 2016;93:146-9.
  19. Bloomfield SF, Rook GA, Scott EA, Shanahan F, Stanwell-Smith R, Turner P. Time to abandon the hygiene hypothesis: new perspectives on allergic disease, the human microbiome, infectious disease prevention and the role of targeted hygiene. Perspect Public Health 2016;136:213-24.
  20. Jansee JJ, Wong GW, Potts J, et al. The association between foodborne and orofecal pathogens and allergic sensitisation- Euro Prevall Study. Pediatr Allergy Immunol 2014;25:250-6.
  21. Fouda EM, Kamel TB, Nabih ES, Abdelazem AA. Helicobacter pylori seropositivity protects against childhood asthma and inversely correlates to its clinical and functional severity. Allergol Immunopathol (Madr) 2018;46:76-81.
  22. Ngoc PL, Gold DR, Tzianabos AO, Weiss ST, Celedon JC. Cytokines, allergy, and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:161-6.
  23. Veiga RV, Cunha SS, Dattoli VC, et al. Chronic virus infections supress atopy but not asthma in a set of children from a large Latin American city: a cross-section study. BMC Pulm Med 2011;11:24.
  24. Gonzalez-Quintela A, Gude F, Boquete O, et al. Vidal Association of hepatitis A virus infection with allergic sensitization in a population with high prevalence of hepatitis A virus exposure. Allergy 2005;60:98-103.
  25. McIntire JJ, Umetsu SE, Macaubas C, et al. Immunology: Hepatitis A virus link to atopic disease. Nature 2003;425:576.
  26. Kocabaş E, Yapicioğlu H, Yildizdaş D, Güneşer Kendirli S, Burgut R. The prevalence of atopy in children with antibodies against hepatitis A virus and hepatitis B virus. Turk J Pediatr 2006;48:189-96.
  27. Bamford KB, Fan X, Crowe SE, et al. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter pylori have a T helper cell 1 phenotype. Gastroenterology 1998;114:482-92.
  28. Lundgren A, Stromberg E, Sjoling A, et al. Mucosal FOXP3-expressing CD4+ CD25high regulatory T cells in Helicobacter pylori-infected patients. Infect Immun 2005;73:523-31.
  29. Oertli M, Noben M, Engler D, et al. Helicobacter pylori gamma-glutamyl transpeptidase and vacuolating cytotoxin promote gastric persistence and immune tolerance. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110:3047-52.
  30. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes, Liver flukes and Helicobacter pylori. WHO International Agency for Research on Cancer 1994;61.
  31. Jeong YI, Hong SH, Cho SH, Lee WJ, Lee SE. Toxoplasma gondii Infection Suppresses House Dust Mite Extract-Induced Atopic Dermatitis in NC/Nga Mice. Allergy Asthma Immunol Res 2015;7:557-64.
  32. Carvalho-Queiroz C, Johansson MA, Persson JO, et al. Associations between EBV and SMV Seropositivity, Early Exposures, and Gut Microbiota in a Prospective Birth Cohort: A 10-Year Follow-up. Front Pediatr 2016;4:93.