Özgün Araştırma

Auralı Migren Hastalarında Non-spesifik Serebral Ak Madde Lezyonlarının Varlığı ve İlişkili Faktörlerin Değerlendirilmesi

10.4274/haseki.galenos.2019.5535

  • Arife Çimen Atalar
  • Osman Özgür Yalın

Gönderim Tarihi: 29.07.2019 Kabul Tarihi: 28.12.2019 Med Bull Haseki 2020;58(2):122-128

Amaç:

Migren hastalarında serebral ak madde lezyonlarına (AML) rastlanabildiği iyi bilinmekle birlikte, auralı migren (MWA) hastalarında AML’nin varlığı üzerine yoğunlaşmış sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada amacımız MWA hastalarında non-spesifik AML’nin sıklığı ve ilişkili demografik ve çevresel faktörlerin araştırılmasıdır.

Yöntemler:

Uluslararası Baş Ağrısı Topluluğu kriterlerine (ICHD-3) göre migren tanısı almış toplam 112 hasta çalışmaya dahil edildi. Detaylı sistemik ve nörolojik muayeneleri, kan basıncı, kilo, boy ölçümleri, hipertansiyon ve sigara kullanımları, klinik ve demografik bilgileri, görsel analog skala, allodini semptom kontrol anketi (ASK) ve migren dizabilite ölçeği skorları kaydedildi. Auralı ve aurasız migren grupları istatistiksel olarak karşılaştırıldı. AML oluşumuna etki edebilen bağımsız risk faktörlerinin analizi için ek olarak lojistik regresyon analizi uygulandı.

Bulgular:

Süpratentoryal ve periventriküler non-spesifik AML, MWA grubunda aurasız migren grubuna kıyasla daha sıktı (p=0,008). Aura varlığı ve uzamış hastalık süresi AML oluşumunda bağımsız risk faktörleri olarak anlamlı bulundu (p=0,0020 ve p=0,019). Migren atak sıklığı, allodini varlığı ve ASK skorları MWA grubunda anlamlı düzeyde daha yüksekti (sırasıyla p=0,005, p=0,015 ve p<0,001).

Sonuç:

Sonuçlarımız MWA hastalarında non-spesifik AML’nin aurasız gruba kıyasla daha sık olduğunu göstermektedir. Hastalık süresinin uzun olması ve aura varlığı bu lezyonların oluşumuna yatkınlık yaratmaktadır. Bulgularımızın ileride daha geniş hasta sayıları ile planlanacak çalışmalar ile desteklenmesi gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler: Auralı migren, aurasız migren, manyetik rezonans, serebral ak madde, periventriküler

Giriş

Migren toplumun yaklaşık %15’ini etkileyen ve kadın popülasyonda erkeklere oranla 2-3 kat yüksek oranlarda rastlanan tekrarlayıcı baş ağrısı atakları ile karakterize kronik bir nörolojik hastalıktır (1-3).

Hastaların yaklaşık %25’inde aura adı verilen ve ağrı başlangıcından önce ortaya çıkan geçici özellikte görsel, duyusal veya konuşma ile ilgili nörolojik disfonksiyon bulguları eşlik edebilmektedir (4,5). Migrenli hastalarda beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesinde vasküler lezyonların, özellikle de serebral ak madde lezyonlarının (AML) varlığı üzerine yapılmış pek çok çalışmanın varlığına karşın, özellikle AML saptanan auralı migren grubundaki olgularda klinik özelliklerin ele alındığı çalışma sayısı sınırlıdır (6). AML’ nin patofizyolojisi halen net olmamakla birlikte önde gelen hipotezlerden biri migren atağı sırasında meydana gelen uzamış oligemi nedeniyle küçük çaplı penetran arterlerin sulama alanlarında hipoperfüzyon meydana geldiği ve bunun derin ak maddede mikrovasküler değişikliklere yol açtığı şeklindedir (7). Derin yerleşimli AML’nin özellikle süpratentoryal alanda sık görüldüğü, bunu daha az sıklıkta olmak üzere arka sisteme ait sulama alanlarındaki sessiz serebral iskemilerin ve infratentoryal alandaki lezyonların izlediği yakın zamanlı çalışmalarda bildirilmiştir (8,9). Bu lezyonların özellikle frontal ve parietal loblarda, ovoid ya da sirküler yapıda, net sınırlı, T2 ve FLAIR ağırlıklı görüntülemelerde hiperintens odaklar şeklinde görülebildiği bilinmektedir (8). Bu çalışmada amacımız 3. basamak bir baş ağrısı kliniğinde, auralı migren tanısı ile takip edilmekte olan hastalarda, beyin MRG’de non-spesifik serebral AML’nin varlığı ve sıklığını araştırmak ve bu lezyonların ortaya çıkmasında rol oynayabilecek demografik ve çevresel faktörleri belirlenmektir.


Yöntemler

Çalışmaya İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Baş ağrısı polikliniğine, Şubat 2015-Aralık 2017 tarihleri arasında baş ağrısı yakınması ile başvuran hastalar arasından, bir nöroloji uzmanı tarafından, Uluslararası Başağrısı Derneği (10) kriterlerine uygun olarak tanı almış, sekonder baş ağrısı nedenlerinin dışlanması amacıyla kraniyal MRG incelemeleri yapılmış ve tekrar değerlendirmeye uygun olan, 62 auralı migren tanısı almış hasta ve kontrol grubu olarak 50 aurasız migrenli hasta dahil edilmiştir. Vasküler komplikasyon yaratabilecek sistemik komorbit hastalıkları bulunan hastalar (hipertansiyon, Diabetes Mellitus, hiperlipidemi vb.) çalışmaya dahil edilmemiştir. Yine Türkçe okuma ve yazması olmayan ve kraniyal MRG’de AML harici serebral lezyon saptanmış olan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır.

Hastalık başlangıç yaşı, baş ağrısının süresi ve sıklığı, aura varlığı ve tipi, baş ağrısının klinik özellikleri ve lokalizasyonu, ağrının şiddeti, ağrıyı tetikleyici faktörler, varsa komorbid hastalıklar, ailede migren öyküsü varlığı, Görsel Analog skalası (VAS), Migren Dizabilite ölçeği (MIDAS), allodini varlığı gibi klinik ve demografik bilgiler bir baş ağrısı uzmanı tarafından yapılan yüz yüze görüşmelerde standart bir form uygulanarak kayıt altına alınmıştır.

Görüşmelerde kullanılan formlardan VAS skalası; yatay veya dikey planda 10 cm’lik düz bir çizgi üzerinde hastanın hissettiği ağrı şiddetini; 0=hiç ağrı yok ve 10=en şiddetli ağrı şeklinde işaretlemesi ve böylece hastanın ağrı yoğunluğunun subjektif olarak belirlenmesinde kullanılan bir ölçektir (11,12). Diğer bir anket olan Allodini Semptom Kontrol Listesi (ASK); 12 maddeden oluşan, kutanöz allodinin alt tiplerini ve allodini şiddetini belirlemeye yarayan, Türkçe geçerlik ve güvenilirlik çalışması yapılmış bir sorgulama formudur (13-15). Migrene bağlı dizabiliteyi değerlendirme amaçlı kullanılan MIDAS ise, beş sorudan oluşan, geçerliliği ve güvenirliği kanıtlanmış, Türkçe validasyonu yapılmış bir testtir. İş ve okul çalışması, ev işleri, aileyle geçirilen zaman ve sosyal durum üzerinde başağrısının son 3 ay içerisindeki yarattığı etkiyi inceleyerek dizabiliteyi belirlemede kullanılır (16). Her hastanın detaylı sistemik ve nörolojik muayeneleri bir nöroloji uzmanı tarafından yapılarak hastaların sistolik ve diyastolik kan basınçları, ağırlık ve boy ölçümleri standart cihazlar yardımıyla ölçülerek kaydedilmiştir (Riester/Seri Numarası: 4012835). Her hastada kardiyovasküler risk faktörlerinden hipertansiyon varlığı ve sigara kullanımı değerlendirilerek kaydedilmiştir. Hastalardan onam formu alınmış ve çalışma İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (612/27.02.2015).


MRG Görüntüleme Protokolü

Çalışmaya dahil edilen her hastaya (Signa Hdxt, GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA) ile 1,5 Tesla MRG ile serebral görüntüleme yapılmıştır. Hastalara difüzyon sekansı, aksiyel FSE T2, aksiyel FLAIR, aksiyel SE T1, koronal FSE T2, T1 aksiyel ve sagittal DFOV sekanslarını içeren standart bir inceleme protokolü uygulanmıştır. T2 ağırlıklı ve FLAIR sekanslarda hiperintens ve T1 ağırlıklı sekanslarda hipointens olarak izlenen, boyut olarak ≥3 mm olan lezyonlar serebral AML olarak tanımlanmıştır (17). Elde edilen görüntüler AML’nin varlığı ve yerleşim yerlerine göre sınıflandırılmıştır.


İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 (Kaysville, Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotlar (ortalama, standart sapma, medyan, birinci çeyreklik, üçüncü çeyreklik, frekans, yüzde, minimum, maksimum) kullanıldı. Nicel verilerin normal dağılıma olan uygunlukları Shapiro-Wilk testi ve grafiksel incelemeler ile sınandı. Normal dağılım gösteren nicel değişkenlerin iki grup arası karşılaştırmalarında bağımsız gruplar t-testi, normal dağılım göstermeyen nicel değişkenlerin iki grup arası karşılaştırmalarında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Nitel verilerin karşılaştırılmasında Pearson ki-kare test ve Fisher’ın exact testi kullanıldı. Süpratentoryal lezyon oluşumu üzerine etki eden bağımsız risk değişkenlerinin değerlendirilmesinde multivaryant lojistik regresyon analizi uygulandı. İstatistiksel anlamlılık p<0,05 olarak kabul edildi.


Bulgular


Demografik Özellikler ve Baş Ağrısı Özellikleri

Çalışmaya dahil edilen toplam 112 olgunun 62’si (%44,6) auralı migren ve 50’si (%55,4) aurasız migren grubundaydı. Hastaların yaş ortalaması 34,08±11,96 yıldı. Olguların %81,3’ü (n=91) kadın, %18,8’i (n=21) erkekti. Hastaların eğitim süreleri ortalama 8,66±4,64 yıl, boy ortalamaları 163,83±8,20 cm ve kilo ortalamaları 71,96±16,11 kilogram olarak hesaplandı. Hastaların sistolik kan basıncı ve diyastolik kan basıncı ortalamaları sırasıyla 118,63±16,82 mmHg ve 76,06±1,47 mmHg olarak bulundu. Auralı migren grubunda 26 hasta ve aurasız grupta 18 hasta sigara kullanmakta olup, sigara kullanımı ortalama 4,46±8,18 paket/yıl olarak hesaplandı. Tüm olguların 19’u (%17) kronik migren tanısı almıştı. Hastaların 76’sının (%67,9) ailesinde migren öyküsü mevcuttu. İlaç aşırı kullanım öyküsü olan 17 hasta (%15,2) bulunuyordu. Hasta grubunun baş ağrısı karakteristikleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Hasta grubunun kraniyal MRG’leri değerlendirildiğinde, 88 (%78,6) hastanın görüntülemesi tamamen normal iken, 24 (%21,4) hastanın süpratentoryal ve periventriküler alanda AML’i olduğu görüldü. Saptanan lezyonlar ağırlıklı olarak frontal ve parietal lob alanlarında yer almaktaydı (%91,6). Hastaların hiçbirinde arka sistem sulama alanında ak madde lezyonu mevcut değildi. AML olan olgular migren alt gruplarına göre sınıflandırıldığında, sadece beş hasta (%20,8) aurasız migren grubuna dahil iken, 19 hasta (%79,1) auralı migren grubunda yer almaktaydı. AML bulunan olgular tüm auralı migren grubunun %30,6’sını oluşturmaktaydı. Auralı ve aurasız gruplar arasında AML varlığı bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık mevcuttu (p=0,008) (Tablo 2).

Kraniyal MRG lezyonu olmayan ve süpratentoryal AML’si olan gruplar kendi aralarında kıyaslandığında, AML saptanan olgularda migren atak sürelerinin anlamlı olarak daha uzun olduğu görüldü (p=0,049). Hastalık süresi de AML olan grupta istatiksel anlamlılık sınırındaydı (p=0,054). Diğer özellikler bakımından iki grup arası fark bulunmadı (p>0,05). Tablo 3’te kraniyal MRG incelemeleri normal ve süpratentoryal AML’si olan olguların verileri karşılaştırılmıştır.

AML oluşumu ile ilişkili bağımsız faktörleri belirlemek amacıyla lojistik regresyon analizi yapıldığında, aura varlığı olan olgularda AML gelişme ihtimalinin, aurası bulunmayan olgulara oranla 3,641 kat artmış olduğu saptandı [Odds oranı (OR): 3,641, güven aralığı (%95 GA): 1,221,10,862, p=0,029].

Ayrıca, baş ağrısı hastalık süresindeki her bir birim artışın AML gelişme ihtimalini 1,055 katı arttırdığı tespit edildi [OR: 1,055, (%95 GA): 1,009,1,103, p=0,019]. Atak süresinin univaryant analiz sonuçlarında istatistiksel olarak anlamlı bulunmasına karşın, multivaryant analizde anlamlılık düzeyine ulaşmadığı görüldü (Tablo 4).


Tartışma

Çalışmamız sonucunda, auralı migren hastalarında kraniyal MRG’de süpratentoryal ve periventriküler alanda AML’nın, aurasız gruba kıyasla daha yüksek oranlarda bulunduğunu ve aura varlığı ile hastalık süresinin uzun olmasının, auralı migrenli olgularda AML oluşumu üzerinde bağımsız risk faktörleri oluşturabileceğini gördük. Çalışmamızın bir diğer anlamlı sonucu ise, auralı migren grubundaki olgularda aylık atak sıklığı, allodini varlığı ve allodini şiddetini yansıtan ASK skorlarının aurasız gruba kıyasla daha yüksek bulunmasıydı.

Migren hastalarında serebral AML’ye %29’lara varan oranlarda rastlanabildiği yapılan çalışmalarda bildirilmiştir (18). Bu hastalarda özellikle arka sistem sulama alanında sessiz iskemiler, infratentoryal alanda T2 hiperintens lezyonlar ve süpratentoryal derin AML’nin varlığına dair birtakım çalışmalar bulunmakla birlikte, auralı migren hastalarında AML’nin varlığı ve sıklığı üzerine yapılmış çalışma sayısı oldukça kısıtlıdır (19,20).

AML patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamakla birlikte, multifaktöriyel olduğu düşünülmekte ve özellikle migren atağı esnasında oluşabilen lokal kan akımındaki azalmaya bağlı hipoperfüzyon suçlanmaktadır (21). Ayrıca migren atağı esnasında meydana gelebilen lokal vazojenik ödem, vazokonstrüksiyon, oluşan nörojenik enflamasyon ve koagülasyon eğilimindeki artış da yapılan çalışmalarda olası mekanizmalar arasında bildirilmektedir (21-26). Yine uzamış aura esnasında kortikal yayılan depresyon dalgası ve buna bağlı meydana gelen perfüzyon artışının beyin omurilik sıvısının ekstravazasyonuna yol açarak, bu lezyonların oluşumunda rol oynayabileceği iddia edilmiştir (27,28). Çalışmamız sonucunda, migrenli hastaların genelinde %21,4 oranında, auralı migren alt grubunda ise %30,6 oranında AML görülebildiğini ve bu lezyonlara öncelikli olarak süpratentoryal alanda frontal ve parietal loblarda ve periventriküler derin ak maddede rastlanabildiğini gördük. Bu konuya dair yapılmış olan çalışmalarda, migrenli hastalar alt grup ayrımı yapılmadan analiz edildiğinde, serebral AML varlığı daha yüksek oranlarda (%14-39) bildirilmiş olmasına karşın (29), auralı migren grubu için çalışmamızın sonuçları literatürde bildirilmiş toplum temelli çalışmaların sonuçları ile benzer bulunmuştur (%30,6 ya karşılık %34,3) (20,30).

Kruit ve ark. (31) 2009 yılında yapmış oldukları CAMERA (Cerebral Abnormalities in Migraine: An Epidemiological Risk Analysis) çalışmasında, 295 migrenli hasta (161 auralı migren ve 134 aurasız migrenli olgu) ile 140 sağlıklı kontrol hastası karşılaştırılmış ve migren atak frekansı yüksek olan ve hastalık süresi uzun olan migrenli olgularda AML oluşma riskinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda da benzer biçimde hastalık süresi, auralı migrenli olgularda AML oluşumu üzerinde etkili bulunmasına karşın, bahsi geçen çalışmadan farklı olarak atak sıklığı bakımından istatiksel açıdan anlamlı bir fark bulunamamıştır (sırasıyla p=0,049 ve p=0,708). Galli ve ark. (30) auralı migreni olan 90 hasta üzerinde yapmış oldukları bir başka çalışmada ise, AML oranı %30 olarak bulunmuş ve atak süresi, atak frekansı, başlangıç yaşı ve aura tipi ile AML oluşum riski arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. Yazarlar sadece kadın popülasyonda, ileri yaşın ak madde lezyonu oluşumu açısından bir risk oluşturabileceğini bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda ise kadın ve erkek popülasyon arasında AML oluşumu bakımından herhangi bir farklılık bulunmamaktaydı.

Migren hastalarında AML’nin en sık yerleştiği lokalizasyonlara dair, yapılmış olan çalışmalarda literatürde farklı sonuçlar bildirilmektedir. Bazı çalışmalarda bu lezyonların en sık serebellum ve beyin sapında yerleşebildiği bildirilmekteyken (31), kimi çalışmalar ise süpratentoryal alanda bu lezyonlara daha yüksek oranda rastlanabildiğini iddia etmektedir (8,20). Bizim çalışmamızda, en sık süpratentoryal sahada, frontal ve parietal derin ak madde alanlarında ve bunu takiben periventriküler derin ak madde alanında AML’leri mevcuttu. Çalışmamıza dahil olan olguların hiçbirinde arka sistem sulama alanına ait lezyon saptanmadı. Bu durumun çalışma grubumuzda hipertansiyon, diyabet gibi risk faktörleri olan hastaların dışlanmış olması ve ileri yaştaki olguların alınmamış olması ile ilgili olabileceğini düşünüyoruz.

Çalışmamızın diğer bir sonucu olan auralı migrenli grupta allodini oranlarının yüksek bulunması beklenen bir sonuç olup, yapılan çalışmalar allodininin migrenin kronikleşmesine ve migrenle ilişkili dizabiliteye yol açabilen önemli bir risk faktörü olduğu bildirmektedir (32-36). Auralı migren hastalarında %70,5’lere varan oranlarda allodini görülebildiği ve allodini varlığı ile allodini şiddetinin, kronik migrenli olgularda daha yüksek olduğu da göz önüne alındığında, çalışmamızın sonuçları bu bulguları destekler niteliktedir (37-39).

Migren hastalarında normal bireylere oranla iskemik inme riskinin iki kat ve kraniyal MRG’de AML gelişme riskinin yaklaşık 4 kat artmış olduğunu bildiren meta-analiz çalışmaları bulunmaktadır (31,40,41). Fakat bu konuya dair yakın zamanda yapılmış prospektif ve uzun takip süresi içeren çalışmaların sonucunda, migren ve migrene dair özelliklerden çok ilerleyen yaş ile ilişkili birtakım vasküler risk faktörlerinin ön plana çıkarak bu hastalarda iskemik inme insidansını artırabileceği öne sürülmektedir (18). Bu konu halen netleşmemiş olmakla beraber, migren hastalarında AML varlığının önemli bazı klinik ve prognoza dair yansımaları olabileceği öngörülebilir. Bunlar arasında, bahsedildiği gibi diğer eşlik eden risk faktörleri, genetik ve çevresel faktörlerin de katkısıyla iskemik inme riskini artırabilmesinin yanı sıra kognitif etkilenmeye de yol açabileceği halen tartışılmalı konular arasındadır (42,43). Bu nedenle çalışmamız, özellikle auralı migren alt grubunda bu lezyonların varlığına dikkat çekmesi ve uzamış hastalık süresinin bu lezyonların oluşumu üzerinde bağımsız bir risk faktörü oluşturabileceğini göstermesi bakımından dikkat çekicidir.

Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları mevcuttur. Öncelikle gösterilen tüm dikkate rağmen çalışmamız sınırlı sayıda hasta ile yapılmış bir çalışmadır bu nedenle genel auralı migren popülasyonunu temsil etmede yetersiz kalabilir. Çalışmamıza normal kontrol alınmamış olması ve kontrol grubu olarak aurasız migrenli grubun alınmış olması da sonuçlarımıza etki etmiş olabilir fakat vasküler risk faktörleri taşıyan hastaların dışlanmış olmasının bu kısıtlılığı kısmen giderebileceği kanaatindeyiz. Son olarak üçüncü basamak bir baş ağrısı merkezinde ve genel olarak daha ağır migren yakınmaları ile başvuran hastalarda yapılmış olması nedeniyle sonuçlarımızın bu durumdan etkilenmiş olması mümkündür.


Sonuç

Çalışmamızın sonuçları, migren hastalarında aura varlığı ve uzamış hastalık süresinin, kraniyal MRG’de non-spesifik AML gelişme riskini artırabildiğini destekler niteliktedir. Bu lezyonların oluşum mekanizmalarının araştırılmasını temel alarak planlanacak geniş sayıda hasta içeren, prospektif nitelikteki çalışmaların patofizyolojinin aydınlatılmasına ışık tutarak gelecekte etkin tedavilerin ortaya çıkmasına zemin hazırlayabileceği kanaatindeyiz.

Yazarlık Katkıları

Konsept: A.Ç.A., O.Ö.Y. Dizayn: A.Ç.A., O.Ö.Y. Veri Toplama veya İşleme: A.Ç.A., O.Ö.Y. Analiz veya Yorumlama: A.Ç.A. Literatür Arama: A.Ç.A. Yazan: A.Ç.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.


  1. Launer LJ, Terwindt GM, Ferrari MD. The prevalence and characteristics of migraine in a population based cohort: the GEM study. Neurology 1999;53:537-42.
  2. Alemdar M, Selekler M. Migren ve kortikal yayılan depresyon. Ağrı 2006; 18: 24-30.
  3. Ertas M, Baykan B, Orhan EK et al. One-year prevalence and the impact of migraine and tension-type headache in Turkey: a nationwide home-based study in adults. J Headache Pain 2012;13:147-57.
  4. Vetvik KG, MacGregor EA. Sex differences in the epidemiology, clinical features, and pathophysiology of migraine. Lancet Neurol 2017;16:76-87.
  5. Uggetti C, Squarza S, Longaretti F, et al. Migraine with aura and white matter lesions: an MRI study. Neurol Sci 2017;38:11-13.
  6. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions. JAMA 2004;291:427-34.
  7. Colombo B, Dalla Libera D and Comi G. Brain White matter lesions in migraine: what’s the meaning? Neurol Sci 2011;32:S37-40.
  8. Kamson DO, Illés Z, Aradi M, et al. Volumetric comparisons of supratentorial white matter hyperintensities on FLAIR MRI in patients with migraine and multiple sclerosis. J Clin Neurosci 2012;19:696-701.
  9. Scher AI, Gudmundsson LS, Sigurdsson S, et al. Migraine headache in middle age and late-life brain infarcts: the age gene/ environment susceptibility—Reykjavik Study. JAMA 2009;301:2563-70.
  10. Olesen J, for the Third International Headache Classification Committee of the International Headache Society: New plans for headache classification: ICHD-3. Editorial. Cephalalgia 2011;31:4-5.
  11. Wewers ME, Lowe NK. A critical review of visual analogue scales in the measurement of clinical phenomena. Research in Nursing and Health 1990;13:227-36.
  12. Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, French M. Measures of Adult Pain Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF-36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP). Arthritis Care Res 2011;63: 240-52.
  13. Lipton RB, Bigal ME, Ashina S, et al. Cutaneous allodynia in the migraine population. Ann Neurol 2008; 63:148-58.
  14. Yalın OÖ, Uludüz D, Sungur MA, Sart H, Özge A. Identification of allodynic migraine patients with the turkish version of the allodynia symptom checklist: Reliability and consistency study. Noro Psikiyatr Ars 2017;54:260-66.
  15. Ekizoglu E, Baykan B, Orhan EK, Ertas M. The analysis of allodynia in patients with idiopathic intracranial hypertension. Cephalalgia 2012;32:1049-58.
  16. Stewart WF, Lipton RB, Kolodner K, Liberman J, Sawyer J. Reliability of the migraine disability assessment score in a population-based sample of headache sufferers. Cephalalgia 1999;19:107-14.
  17. Aradi M, Schwarcz A, Perlaki G, et al. Quantitative MRI studies of chronic brain White matter hyperintensities in migraine patients. Headache 2013;53:752-63.
  18. Palm-Meinders IH, Koppen H, Terwindt GM, et al. Structural brain changes in migraine. JAMA 2012; 308:1889-97.
  19. Zhang Q, Datta R, Detre JA, Cucchiara B. White matter lesion burden in migraine with aura may be associated with reduced cerebral blood flow. Cephalalgia 2017; 37:517-24.
  20. Kurth T, Mohamed S, Maillard P, et al. Headache, migraine, and structural brain lesions and function: population based Epidemiology of Vascular Ageing-MRI study. BMJ 2011;342:c7357.
  21. Kruit MC, Launer LJ, Ferrari MD, Van Buchem MA. Brain stem and cerebellar hyperintense lesions in migraine. Stroke 2006;37: 1109-12.
  22. Crassard I, Conard J, Bousser MG. Migraine and haemostasis. Cephalalgia 2001;21:630-36.
  23. Tietjen GE, Al Qasmi MM, Athanas K, Dafer RM, Khuder SA. Increased von Willebrand factor in migraine. Neurology 2001;57:334-36.
  24. Tzourio C, El Amrani M, Poirier O, Nicaud V, Bousser MG, Alperovitch A. Association between migraine and endothelin type A receptor (ETA -231 A/G) gene polymorphism. Neurology 2001;56:1273-77.
  25. Dreier JP, Kleeberg J, Petzold G, et al. Endothelin-1 potently induces Leao’s cortical spreading depression in vivo in the rat: a model for an endothelial trigger of migrainous aura? Brain 2002;125:102-12.
  26. Goadsby PJ. Pathophysiology of migraine: a disease of the brain. In: Goadsby PJ, Silberstein SD, eds. Headache. Boston: Butterworth-Heinemann 1997:5-25.
  27. Smith M, Cros D, Sheen V. Hyperperfusion with vasogenic leakage by fMRI in migraine with prolonged aura. Neurology 2002;58:1308-10.
  28. Gentile S, Rainero I, Daniele D, Binello E, Valfrè W, Pinessi L. Reversible MRI abnormalities in a patient with recurrent status migrainosus. Cephalalgia 2009;29:687-90.
  29. Mar S, Kelly JE, Isbell S, Aung WY, Lenox J, Prensky A. Prevalence of white matter lesions and stroke in children with migraine Neurology 2013; 81:1387-91.
  30. Galli A, Di Fiore P, D’Arrigo G, et al. Migraine with aura white matter lesions: preliminary data on clinical aspects. Neurol Sci 2017;38:7-10.
  31. Kruit MC, Van Buchem MA, Launer LJ, et al. Migraine is associated with an increased risk of deep white matter lesions, subclinical posterior circulation infarcts and brain iron accumulation: the population-based MRI CAMERA study. Cephalalgia 2010;30:129-36.
  32. Mathew NT, Kurman R, Perez F. Drug induced refractory headache - clinical features and management. Headache 1990;30:634-38.
  33. Kudrow L. Paradoxical effects of frequent analgesic use. Adv Neurol 1982;33:335-41.
  34. Katsarava, Z, Schneeweiss S, Kurth T, et al. Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine. Neurology 2004; 62:788-90.
  35. Bahra A, Walsh M, Menon S, Goadsby PJ. Does chronic daily headache arise de novo in association with regular use of analgesics? Headache 2003;43:179-90.
  36. Scher AI, Stewart WF, Ricci JA, Lipton RB. Factors associated with the onset and remission of chronic daily headache in a population-based study. Pain 2003;106:81-9.
  37. Ashkenazi A, Sholtzow M, Shaw JW, et al. Identifying cutaneous allodynia in chronic migraine using a practical clinical method. Cephalalgia 2007;27:111-17.
  38. Guven H, Cilliler AE, Comoglu SS. Cutaneous allodynia in patients with episodic migraine. Neurol Sci. 2013;34:1397-1402.
  39. Baykan B, Ekizoglu E, Karli N, et al. Characterization of Migraineurs Having Allodynia: Results of a Large Population-based Study. Clin J Pain 2016 ;32 :631-35.
  40. Swartz RH, Kern RZ. Migraine is associated with magnetic resonance imaging white matter abnormalities: a meta-analysis. Arch Neurol 2004;61:1366-68.
  41. Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2005;330:63.
  42. Erdélyi-Bótor S, Aradi M, Kamson DO, et al. Changes of migraine-related white matter hyperintensities after 3 years: a longitudinal MRI study. Headache 2015;55:55-70.
  43. Rist PM, Kurth T. Migraine and cognitive decline: a topical review. Headache 2013;53:589-98.