ÖZET

Van der Knaap Hastalığı, çok ender görülen, otozomal resesif geçişli bir megalensefalik lökoensefalopatidir. Hastalık, MLC1 ve 2 mutasyonları sonucunda gelişir. En sık başvuru nedeni makrosefalidir. Tanı, klinik ve radyolojik bulguların varlığında, MLC1 ve MLC2A mutasyonlarının gösterilmesi ile kesin olarak konur. Üç yaş dokuz aylık erkek hasta, sağ inguinal herni nedeniyle opere edildi. Muayenesinde ayrıca makrosefali, ataksi ve motor gerilik olduğu belirlendi. Beyin manyetik rezonans görüntülemede MLC kistler saptandı. Bu bulgular Van der Knaap Hastalığı ile uyumlu idi. Hastanın anne ve babası arasında ikinci derece akrabalık mevcuttu. Hastaya ve benzer nörolojik bulguları olan iki kardeşine (23 yaş erkek ve 19 yaş kız) genetik inceleme yapıldı ve MLC1 gen mutasyonu saptandı. Ender görülen bu hastalığın üç kardeşte birden mevcut olması oldukça ilginçtir. Bu olgular, akraba evliliklerinin yoğun olduğu ülkemizde genetik danışmanın önemini bir kez daha ortaya koymuştur.

Giriş

Van der Knaap hastalığı, çok nadir görülen, makrosefali ile karakterize ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalık ilk kez 1995 yılında tanımlanmıştır ve otozomal resesif geçişli olması nedeniyle akraba evliliklerinin yaygın olduğu doğu toplumlarında daha fazla görülür (1). Erken çocukluk döneminde normal ya da normale yakın psikomotor gelişme olmasına rağmen, daha sonrasında epileptik nöbetler ve ataksik yürüyüş ortaya çıkmaktadır. Beyin manyetik rezonans görüntülemede (MRG) yaygın beyaz cevher tutulumu ve ön temporal bölgelerde daha belirgin olmak üzere subkortikal kistler ve yaygın ödem görülür. Tipik klinik ve radyolojik bulguların varlığında tanı konulabilmektedir. Ancak, kesin tanı, sıklıkla 22q13.33 kromozomal bölgede bulunan megalensefalik lökoensefalopati ile subkortikal kistler 1 (MLC1) ve daha nadiren MLC2 mutasyonlarının gösterilmesi ile konur (2-4).

Olgu

Üç yaş dokuz aylık erkek hasta sağ kasıkta şişlik şikayeti ile getirildi. Anne ve babası amca çocukları olan ailenin, altıncı çocuğu olarak 3550 gr ağırlığında ve sezeryan doğum ile miadında doğmuş. Özgeçmişinde iki yaşında yürümeye başladığı ve halen dengesiz yürüdüğü belirtildi. Muayenesinde inguinal herni saptandı ve makrosefalik görünümü yanında ataksik yürüyüşü dikkat çekici idi. Tartı 16980gr (50-75p), boy 104 cm (50-75p) ve baş çevresi 57cm (>97p) idi. Prenatal ve natal öyküsünde özellik yoktu. Anamnezinden konuşma ve yürüme fonksiyonlarını kaybetmiş sadece oturabilen ve destekle ayakta durabilen, 23 yaşında bir erkek kardeşinin ve yardımla yürüyebilen ve sadece açlığını ifade edebilecek kadar konuşabilen 19 yaşında bir kız kardeşinin olduğu belirlendi (Resim 1, 2). Hastamız ve bu iki kardeşinin kronik tekrarlayıcı konvülziyonlar nedeniyle pediatrik nörolojiden izlenmekte oldukları ve anti epileptik ilaç kullandıkları öğrenildi. Hastaya beyin MRG yapıldı ve beyaz cevherde yaygın T2A’da hiperintens ve özellikle frontal lobta belirgin kistik dejeneratif alanlar izlendi (Resim 3, 4). Hastamızın iki kardeşinin daha önce çekilen MRG’lerinde benzer bulguların olduğu öğrenildi. Hastaya yüksek ligasyon ile inguinal herni onarımı yapıldı. Hastada ameliyat sırası ve sonrasında  komplikasyon gelişmedi. Üç kardeşte Van der Knaap hastalığına spesifik MLC1 geninde homozigot mutasyon saptandı. Ayrıca 23 yaşındaki erkek kardeş, Tip 1 diabetes mellitus tanısı ile pediatrik endokrinolojiden takipli idi.

Tartışma

Van der Knaap hastalığı, çok ender görülen otozomal resesif özellikli bir lökoensefalopatidir. En sık başvuru nedeni genellikle infantil dönemde başlayan makrosefali olmasına rağmen, erken çocukluk döneminde psikomotor gelişim normal ya da normale yakındır. Beyin MRG’lerinde erken dönemde tipik bulgulara rastlansa da psikomotor gerilik, spastisite, ataksi, koreatetoz, motor gerilik ve nöbet gibi nörolojik bulgular ilerleyen dönemde ortaya çıkar ve ilerleyici bir seyir gösterir. Diğer lökodistrofilerden farklı olarak Van der Knaap hastalığında, beyaz cevher ciddi bir şekilde etkilenmesine rağmen psikomotor hasar çok daha yavaş olarak ilerlemektedir (3).

Bu hastalığı olan bireylerde tanı, genellikle yaygın subkortikal kistlere tipik klinik bulguların eşlik etmesi ile konulmaktadır. Olgumuzda da olduğu gibi, subkortikal kistler sıklıkla, serebral hemisferlerin ön temporal ve frontoparietal bölgelerinde görülmektedir (5).    Ayırıcı tanıda, beyin MRG’de beyaz cevher tutulumuyla beraber megalensefali ve nörolojik bulguların eşlik ettiği hastalıklar olan Canavan hastalığı, Alexander hastalığı, glutarik asidüri, gangliozidoz  (GM1 ve GM2) düşünülmelidir (6). Kesin tanı klinik ve metabolik testlerin yanında 22. kromozomdaki spesifik MLC1 ve MLC2 mutasyonlarının gösterilmesi ile konulur. Bizim hastalarımız da spesifik  MLC1 mutasyonunun gösterilmesi ile kesin tanıları konulmuştur.

Diğer lizozomal düzensizliklerle beraber mukopolisakkaridoz ve Menkes hastalığında da normal nüfusa göre daha sık fıtık görüldüğü bildirilmiştir (7,8). İnguinal herninin Van der Knaap hastalığında da normale göre daha sık görülüp görülmediğine dair net bilgi yoktur. Aynı tanılı iki büyük kardeşinin özgeçmişlerinde herni olmaması bunun bir koinsidans olabileceğini düşündürmektedir.

Hastalarımızın anne babası arasında ikinci derece akraba evliliği mevcuttu ve üç çocuklarında akraba evliliği ile ilişkili ciddi nörodejeneratif hastalık vardı. Bu olgular, akraba evliliklerinin bu derece sık olduğu ülkemizde halen genetik danışmanlık hizmetinin yeterince verilemediğini veya toplumun akraba evliliklerinin doğuracağı sonuçları yeterince önemsemediğini bir kez daha ortaya koymuştur.

Sonuç

Makrosefali ile birlikte ilerleyici gelişme geriliği bulunan ve anne babası akraba olan hastaların ayırıcı tanısında Van der Knaap hastalığı düşünülmelidir. Akraba evliliği olan bir ailenin çocuğunda bu hastalığın saptanması, annenin sonraki gebeliklerinde intrauterin tanı ve genetik danışmanın verilmesini zorunlu kılmaktadır. Bu olgular, akraba evliliklerinin sık görüldüğü ülkemizde genetik danışmanlık hizmetlerinin daha da yaygınlaşması gerektiğini vurgulamak amacıyla sunulmuştur.

Etik

Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Sevgi Büyükbeşe Sarsu, Sedat Işıkay. Dizayn: Kamil Şahin, Murat Elevli. Veri Toplama veya İşleme: Sevgi Büyükbeşe Sarsu, Sedat Işıkay. Analiz veya Yorumlama: Sedat Işıkay, Mahmut Çivilibal, Murat Elevli. Literatür Arama: Sevgi Büyükbeşe Sarsu, Kamil Şahin. Yazan: Sevgi Büyükbeşe Sarsu, Mahmut Çivilibal, H. Nilgün Selçuk Duru.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından herhangi bir çıkar çatışması belirtilmedi.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.