ÖZET

Amaç:

Bu çalışmanın amacı, postoperatif ağrıyı önlemede deri insizyonundan önce başlanan intavenöz (iv) tramadol tedavisinin (preemptif), peroperatif aynı doz başlanan tramadol’den daha etkin olup olmadığını araştırmaktır.

Yöntemler:

Çalışma prospektif randomize bir çalışma olarak düzenlendi. Çalışmaya safen ven “stripping” girişimi planlanan 50 hasta dahil edildi. Grup 1’deki hastalara (n=25) anestezi indüksiyonundan 15 dk önce 1,5 mg/kg tramadol iv yapıldı. Grup 2’ye (n=25) ise aynı doz tramadol insizyondan sonra iv uygulandı. Postoperatif ağrı 10 cm visual analog skala (VAS) ile ekstubasyondan sonra, ilk anajezik dozu yapılmadan önce ve 24 saat boyunca altı saatte bir değerlendirildi. Postoperatif analjezide parasetamol (15 mg/kg) ve yetersiz kalırsa pethidin (1 mg/kg) kullanıldı. Uygulanan ek analjezik ilaçların toplam dozları ve yan etkileri kaydedildi.

Bulgular:

Çalışma sonucunda, her iki grubun ilk analjezik gereksinim zamanları [(tanaljezik) G 1’de 24,21±8,2 dk., G 2’de ise 42,18±9,8 dk (p<0,001)] dışında ağrı skorlarında ve yapılan ek analjezik dozlarında fark saptanmadı.

Sonuç:

Bu çalışmada intravenöz yoldan uygulanan tramadolün preemtif analjezik özellikleri olduğu gösterilememiştir. Bunda kullanım yolunun ve kullanılan anesteziklerin santral sensitizasyonu baskılama ihtimalinin etkisi olduğu düşünülmektedir. Kısaca peroperatif uygulanan tramadol preoperatif uygulanan (preemtif) tramadol kadar etkindir.

Giriş

Postoperatif ağrı, cerrahi travma ile başlayan ve doku iyileşmesi ile azalan akut bir ağrıdır. Ağrı, emosyonel faktörler, ısı değişikliği, hipovolemi, iskemi, asidoz ve enfeksiyon gibi diğer faktörlerle birlikte cerrahi stres yanıtın ortaya çıkmasında da en önemli rolü oynar.

Cerrahi stres yanıt; hipermetabolizma, enerji depolarından substrat açığa çıkması ve endokrin fonksiyonlarda değişiklikle karakterize bir tablodur (1). Bu tablo yara iyileşmesini geciktirdiği, enfeksiyonlara eğilim yarattığı gibi, riskli hastalarda da sistemik bozukluklara neden olabilir. Bu nedenle postoperatif ağrının kontrol altına alınması, analjezi sağlanması dışında, nöroendokrin stres yanıtın bloke edilmesinde, dolayısıyla hastanın iyileşmesinde ve operasyonun sonucu üzerine de etkili olur.

Günümüzde çeşitli yeni ilaçlar ve yöntemler kullanılmasına karşın postoperatif ağrı hala önemli tıbbi ve sosyal bir sorun olmaya devam etmektedir (2). Son yıllarda postoperatif ağrının preoperatif dönemden başlayarak kontrol altına alınmasına ilişkin araştırmalar “preemptif analjezi” kavramını gündeme getirmiştir. Preemptif analjezi, ağrıdan korumak veya oluşan ağrıyı azaltmak amacıyla ağrılı uyarandan önce uygulanır. Böylece periferden kaynaklanan ağrılı uyaranın, santral hipersentizasyon oluşmasını önlediği savunulmaktadır (3-7).

Analjezik sınıflandırmasında zayıf opioid grubunda yer alan tramadol santral etkili-opioid ve nonopioid aktivitesi olan sentetik bir mikst analjeziktir (8,9). Opioidlerin nosiseptif uyarı öncesi kullanılmasının santral sinir sisteminin uyarılabilirliğini baskılayarak postoperatif ağrıyı azalttığı bazı yazarlarca iddia edilmektedir (4,10). Bu iddialar doğruysa nonopioid ve opioid analjezik özellikli ve yan etkisi az olan tramadolün de postoperatif ağrı tedavisinde preemptif analjezi için uygun seçim olması gerekir.

Bu çalışmanın amacı cilt insizyonundan önce başlanan iv tramadol tedavisinin postoperatif ağrıyı önlemede, peroperatif aynı doz başlanan tramadolden daha etkin olup olmadığını -preemptif analjezik etki-araştırmaktır.

Yöntemler

Çalışmaya Ocak 2012-2014 tarihleri arasında elektif alt ekstremite varis cerrahisi (safen ven stripping) planlanan yaşları 25-64 yıl arasında değişen 50 hasta (21 kadın, 29 erkek) dahil edildi. Çalışma prospektif randomize bir çalışma olarak planlandı. Hastane etik komitesinin çalışma protokolünü onaylamasını takiben (2011/An-011) katılımı planlanan hastalar ve en yakın akrabaları çalışma hakkında bilgilendirildi ve yazılı onayları alındı. Kronik alkol, ağrı hikayesi olan, son altı ayda düzenli analjezik kullanan ve sistemik başka rahatsızlığı bulunan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya katılacak hastalar ameliyat öncesi son 24 saatte herhangi bir nedenle analjezik kullanmamaları konusunda uyarıldı. Hastalara preoperatif anestezi visitlerinde VAS (visual analogue scale, 0-10) skorlama sistemi ayrıntılı olarak anlatıldı ve rastlantısal olarak iki eşit gruba bölündüler; grup 1 Preemptif (n=25), grup 2 Preventif (n=25).

Postoperatif dönemde hastayı takip eden ekibin hangi hastanın hangi gruptan olduğunu bilmemesine özen gösterildi. Anestezi indüksiyonundan 15 dakika önce G 1’de hastalara iv 1,5 mg kg-1 tramadol, G 2’ye ise aynı volümde serum fizyolojik 4-5 dakika gibi bir sürede yavaş enjeksiyonla yapıldı. G 2’de aynı doz tramadol peroperatif inguinal insizyonu takiben uygulandı. Her iki grupta da anestezi indüksiyonunda %100 FiO2 ile preoksijenizasyonu takiben midazolam (0,1 mg kg-1), propofol (2 mg kg-1) ve roküronyum bromür (0,5 mg kg-1) ile anestezi induksiyonu yapıldı. İdame %1-1,5 sevofloran ve %60 hava-oksijen karışımıyla sağlandı. Tüm hastalara uygun cerrahi teknik ile safen ven stripping operasyonu yapıldı. İnduksiyon ve operasyon sırasında yukarıda kullanım zamanı, dozu belirtilen tramadol dışında herhangi bir opioid veya nonopiod analjezik kullanılmadı. Operasyon sırasında bu tip operasyonlarda yapılan rutin monitorizasyon (3 derivasyonda elektrokardiyografi (EKG), noninvazif arteryal tansiyon, periferik oksijen saturasyonu, end tidal karbondioksit) uygulandı. Operasyonun bitimini takiben hastalar servisteki odalarına alındı.

Operasyon süresi (toperasyon) ve ekstubasyondan ilk doz analjezik gereksinimine dek geçen süre (tanaljezik) not edildi. VAS skoru ekstubasyonu takiben (VAS 0), ilk analjezik doz gereksiniminde (VAS 1) ve takip eden 24 saat içinde 6 saat aralıklarla dört kez (VAS 2-V) saptandı. Postoperatif dönemde analj ezik olarak öncelikle iv parasetamol (15 mg, kg-1), yetersiz kalırsa (VAS >4) im pethidin (1 mg, kg-1) kullanıldı. Her iki ilacında toplam dozları kaydedildi (Dpar, Dpeth).

Her iki grupta (G 1 ve G 2) karşılanılan komplikasyonlar kaydedildi. Aritmi, solunum depresyonu, konvülsiyon, hipotansiyon majör yan etki; baş ağrısı, başdönmesi, bulantı, kusma, idrar retansiyonu vb. yan etkiler minör komplikasyon olarak kaydedildi.

Komplikasyonlarla baş etmede aşağıdaki algoritma benimsendi (9,11);

Major komplikasyonlardan aritmi gözlenmesi durumunda EKG çekilip aritmi türüne göre uygun class antiaritmik verilmesi; solunum depresyonu görülmesi durumunda solunum parametlerinin (solunum hızı, oksijen saturasyonu, end tidal karbondioksit basıncı) monitorize edilerek maskeyle oksijenizasyon ve belirgin bir ağrı hissi (VAS >4) olmaksızın yeterli ventilasyon varlığı/uyanıklık hali elde edilinceye kadar 3 dk’da bir 0,1-0,2 mg dozda Naloxon uygulanması, ve tüm bunların yetersiz kalması durumunda noninvazif-invazif mekanik ventilasyon; konvulziyon görülmesi durumunda diazepam (dakikada maksimum 2 mg hızda 0,3 mg/kg dozda, tekrarlarsa ek olarak 15-20 mg/kg dozda 1 mg/kg/dk hızla Fenitoin iv) uygulanması  planlandı.

Minor komplikasyonlardan bulantı ve/veya kusma görülmesi durumunda 4 mg Ondansetron iv tek doz verilmesi, devamı halinde aynı dozda tekrarlanması; ağız kuruluğu görülmesi durumunda  palyatif, gliserat bazlı sprey (Siccoral) verilmesi; idrar retansiyonu gelişmesi halinde idrar sondası takılması ve lokal sıcak su torbasıyla ısı uygulaması; diğer minör komplikasyonlar da (ortostatik hipotansiyon, baş ağrısı, baş dönmesi, yorgunluk ve uyuşukluk) ise izotonik sıvı replasmanı (10 ml/kg hızlı infüzyon) ve yatak istirahat süresinin uzatılması planlandı.

İstatistiksel Değerlendirme

Gruplarda değerler ortalama ± standart deviasyon olarak verildi. Her iki gruptan elde edilen parametrelerin ortalamaları (toperasyon, tanaljezik, VAS 0-V, Dpar, Dpeth) bağımsız Student t-testi ile karşılaştırıldı. P<0,05 ise istatistiki olarak anlamlı farklılık olarak kabul edildi.

Bulgular

Hastaların yaşları 25 ile 64 arasında olup, yaş ortalamaları G 1’de 38,48±8,9, G 2’de 39,88±10,8 yıl idi. Vücut ağırlıkları ortalaması G 1’de 64,71±8,91 kg, G 2’de ise 65,24±7,84 kg olarak bulundu. Operasyon sürelerinin ortalaması G 1’de 74,71±11,47 dk, G 2’de 76,18±13,16 dk oldu. Her iki grup arasında demografik bulgular ve operasyon süresi açısından istatistiksel anlamlı fark bulunamadı (Tablo 1).

Çalışma sırasındanda peroperatif ve postoperatif tüm vital parametreler (kalp atım hızı, ortalama arter basıncı, solunum sayısı, oksijen saturasyonu) normal sınırlar içinde kaldı. Postoperatuvar dönemde majör komplikasyon saptanmadı. Minor komplikasyonlarda ise gruplar arasında klinik izlem olarak fark gözlenmedi. Ağız kuruluğu 1 hastada görüldü. Palyatif, gliserat bazlı sprey (Siccoral) verildi. Bulantı 4 ve kusma 2 hastada gözlendi 4 mg Ondansetron iv tek doz verildi. Bulantı ve kusması olan 2 hastada şikayetlerin devam etmesi üzerine aynı dozda ikinci kez tekrarlanarak yakınmaları giderildi. İdrar retansiyonu 1 hastada saptandı ve idrar sondası takıldı. Üç hastada gözlenen baş ağrısı, diğer 3 hastada gözlenen yorgunluk hissi, 1 hastada görülen ortostatik hipotansiyon, 1 hastada gözlenen baş dönmesi ve görülen uyuşukluk semptomlarına ise medikal müdahale yapılmadı, yatak istirahati süresi uzatılarak izotonik sıvı replasmanı (10 ml/kg hızlı infüzyon) uygulandı. Karşılaşılan komplikasyonlar Tablo 2’de özetlenmiştir.

Hastalar ilk doz analjeziğe (tanaljezik) G 1’de 24,21±8,2 dk, G 2’de ise 42,18±9,8 dk sonra gereksinim duydular (p<0,001). Bu bulgu dışında ölçülen VAS değerleri, kullanılan ek analjezik dozları arasında istatistiki anlamlı fark bulunamadı. Hastalarda ek analjezik olarak parasetamol G 1’de toplam 985,42±55,08 mg, G 2’de 978,76±59,16 mg, pethidin ise G 1’de 76,59±13,26 mg, G 2’de 73,89±15,67 mg dozda uygulandı. VAS skorları ve diğer bulgular Tablo 3’de özetlenmiştir.

Tartışma

Son birkaç on yılda, postoperatif ağrının preoperatif dönemden başlayarak kontrol altına alınmasının ağrının ve stres yanıtın engellenmesinde önemli bir faktör olduğunun ortaya konması “preemptif analjezi” kavramını gündeme getirmiştir. Bu uygulamayla, ağrılı uyaran sonucu santral sinir sisteminde oluşan ağrı hafızasının geriletilebileceği veya önlenebileceği de ileri sürülmektedir (3-7).

Merkezi etkili sentetik mikst bir analjezik olan tramadolun opioid etkisi morfine benzer. Ancak solunum depresyonu yapma potansiyeli ve miligram bazındaki etkinliği morfine oranla çok daha düşüktür. Ayrıca tramadol santral sinir sistemindeki norepinefrin ve 5-hidroksitriptamin geri alımının inhibe ederek ve sinir uçlarındaki depolanmış 5-hidroksitriptamini açığa çıkararak a2-agonist ve serotoninerjik aktivite gösterir (nonopioid aktivite) (11).

Çalışmamızda preemptif grup ek analjeziğe diğer gruba oranla daha erken gereksinim duydu. Bu bulgumuz literatürdeki bazı çalışmalarla uygunluk göstermektedir (12,13). Bunun tek başına preemptif etkinin olmadığına dair bir kanıt oluşturmaz. Ayrıca Mc Quay gibi bazı araştırmacılar preemptif etkinin saptanması için tüketilen toplam analjezik miktarının ilk analjezik gereksinimine oranla çok daha iyi bir parametre olduğunu söylemiştir (14,15).

Çalışmamızda ağrı skorları ve postoperatuvar analjezik gereksinimi açısından da her iki grup arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Opioidlerin nosiseptif uyarı öncesi kullanılmasının santral sinir sisteminin uyarılabilirliğini baskılayarak postoperatif ağrıyı azalttığı bazı yazarlarca gösterilmiş olmasına karşın bu çalışmaların çoğunda kontrol grubunda analjezik kullanmamıştır (4,10,14). Diğer bazı araştırmacılar ise opioidlerle negatif sonuçlar elde ettiklerini bildirmişlerdir (5,14). Ajanın uygulama yolu deneysel ve klinik çalışmalar arasındaki uyumsuzluğu bir ölçüde açıklayabilir. Bazı araştırmacılar deneysel olarak sistemik kullanılan opioidlerle derin analjezi oluşturmalarına karşın aynı ajanın intratekal kullanımında ortaya çıkan preemptif etkiyi elde edemediklerini bildirmişlerdir (15-17). Moiniche (6), Ong (16) gibi araştırmacılar da çalışmamızda saptadığımız gibi tramadolün preemptif analjezik etkisini gösterememişlerdir. Sonuç olarak opioidlerde olduğu gibi tramadolün de preemptif özellikleri konusunda halen görüş birliği yoktur.

Tüm bu bulgulara ek olarak, kullanılan intravenöz ve inhalasyon anesteziklerinin spinal sensitizasyona etki ettiği gösterilmiştir. Örnek olarak azot protoksit nosiseptif uyarı kökenli spinal sensitizasyonu belirgin olarak baskılar (18). Ancak N2O’nun bu etkisi halothan tarafından belirgin şekilde antagonize edilir (19). Aynı şekilde iv propofolün santral sensitizasyonu suprese ettiği gösterilmiştir (18). Tiyopental için olmasa da pentobarbital için de farelerde benzer sonuçlar elde edilmiştir (20). Cerrahi uyarı hemen her zaman anestezi altında oluşmaktadır. Şimdiye dek preemptif analjezi konusunda yapılan tüm çalışmalarda uygulamada kullanılan ajan ve yöntemin yanı sıra inhalasyon ve/veya iv anestezik ajanlar da kullanılmışlardır. Böylece, santral sensitizasyon kullanılan anesteziklerce kuvvetlendirileceği gibi inhibe de edilebilir. Elde edilen sonuçlar sadece preemptif etkisi araştırılan ajana bağlı olmayıp diğer kullanılan anestezik ajanlarla da etkileşim söz konusudur (14).

Çalışmamız için de aynı şartlar geçerlidir. Tüm hastalarda deri insizyonu öncesi kullanmaya başladığımız sevofloran, diğer gaz anestezikler gibi kontrol grubu dahil tüm hastalarda, nosiseptif uyarıyı bloke edip uyaranların santral sensitizasyon oluşturmak üzere spinal korda ulaşmasını engellemiş olabilir (21). Böylece tramadolün preemptif analjezik etkisi diğer anestezik ajanlarca rahatça maskelenebilir. Eğer bu hipotez doğruysa, çalışma ve kontrol grubunda benzer sonuçların elde edilmesi doğaldır. Opioid ajanların preemptif analjezik etkisini göstermeyen bazı yazarlarda bu duruma dikkat çekmişlerdir (18-20).

Tramadolün güçlü diğer analjeziklerle karşılaştırıldığında yan etkilerinin daha düşük olduğu ve bu yan etkilerin de birçoğunun önlenebilir, kolay tedavi edilebilir olduğu gösterilmiştir (9). Çalışmamızda her iki grup arasında komplikasyon açısından bir fark saptanmamıştır. Oluşan minor komplikasyonlar rutin postoperatuvar bakım önlemleri çerçevesinde kolayca tedavi edilmiştir. Komplikasyon sıklığının düşük olması dozun her iki grupta da anestezi bitiminden önce yapılmasının etken olabileceğini düşünmekteyiz (9,21).

Tüm bu süreçte postoperatif ağrının nosiseptif, enflamatuvar ve nöropatik komponentleri olan kombine bir ağrı olduğu hatırda tutulmalıdır (4). Yapılan bazı çalışmalarda perioperatif kullanılan analjezik rejiminin süresinin ve etkinliğinin tek başına analjezik kullanımının preoperatif uygulanmadan (preemptif) çok daha etkili olduğu iddia edilmektedir. Uygulanan farklı analjezi teknikleri ve ilaçlarının kesintisiz bir arada kullanımı olan multimodal ağrı kontrol tekniklerinin kullanılmasının postoperatif ağrıyı önlemede çok daha etkin olacağını vurgulanmaktadır. Günümüzde sadece operasyon öncesi analjezik rejimin uygulandığı preemptif yaklaşım yerine ameliyat öncesi dönemi de dikkate alan ama daha önemlisi tüm perioperatif ve erken postoperatif dönemi de kapsayan preventif yaklaşım hızla değer kazanmaktadır (17).

Sonuç

Çalışmamızda preoperatif ve intraoperatif dönemde uygulanan tramadol, postoperatuvar dönemde kullanılan ek analjeziklerle birlikte en az yan etkiyle yeterli analjezi sağlamıştır. Bu çalışmada tramadolün iv kullanımda preemtif analjezik etkisi olduğu gösterilememiştir. Tramadolün bu tip operasyonlarda intraoperatif kullanımı, operasyon öncesinde kullanımı kadar etkindir. Ancak preemptif analjezik etki konusunda peroperatuvar dönemde kullanılan diğer anestezik ajanlarla etkileşimi de irdeleyen, farklı analjezi yöntemlerinin ve ilaçlarının kullanıldığı çok merkezli, büyük hasta sayılı yeni deneysel ve klinik çalışmalara gereksinim vardır.

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Yeni Yüzyıl Üniversitesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır, Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır, Konsept: A. Şefik Köprülü, Yaşar Gökhan Gül, Ali Haspolat, Dizayn: A. Şefik Köprülü, Ali Haspolat, Veri Toplama veya İşleme:  A. Şefik Köprülü, Yaşar Gökhan Gül, Ali Haspolat, Analiz veya Yorumlama:  A. Şefik Köprülü, Ali Haspolat, Literatür Arama: A. Şefik Köprülü, Yazan: A. Şefik Köprülü, Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir, Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir, Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.