ÖZET
Ortalama trombosit hacmi (OTH) platelet fonksiyonlarının bir göstergesi olup enflamasyon ve trombüs kaskadı ile ilişkilidir. Çalışmamızda infrarenal abdominal aort anevrizması (İAAA) olan hastalarda, anevrizma içinde trombüs olanlar ve olmayanlar arasında trombosit sayısı ve OTH değerlerini karşılaştırmayı amaçladık.
Çapraz kesitsel dizayna sahip çalışmamızın popülasyonu prospektif ardışık olarak İAAA saptanan 76 hastadan oluşmaktadır. Hastalar anevrizmanın içinde trombüs olup olmamasına göre iki gruba ayrıştırılarak klinik ve laboratuvar değerler açısından karşılaştırıldı.
Anevrizma içinde trombüs olan ve olmayan İAAA hasta grupları arasında trombosit sayısı ve OTH değerleri arasında fark saptanmadı. Trombotik ve nontrombotik İAAA hastalarında protombotik durumu anlamak için daha fazla sayıda belirtecin birlikte değerlendirilmesi daha uygun olabilir.
İAAA olan hastaların 27’sinde (%35,5) anevrizma içinde trombüs mevcutken 49’unda (%64,5) trombüs saptanmadı. İki grup arasında demografik özellikler, semptomlar, ek hastalıklar ve laboratuvar bulguları açısından fark saptanmadı. Anevrizma içinde trombüs olan ve olmayan İAAA hastalarında OTH değerleri arasında anlamlı fark saptanmadı (9,30±1,0 vs. 9,84±1,4; p=0,09).
Giriş
İnfrarenal abdominal aort anevrizması (İAAA), aortun renal arter seviyesi altı herhangi bir segmentinin kişinin yaşı ve vücut yüzeyine göre olması gereken transvers çapının en az iki katına çıkması ile kendini gösteren irreversibl, progresif ve dejeneratif bir hastalıktır (1). Günümüzde diğer kardiyovasküler hastalıklara benzer şekilde sıklığı giderek artan ve yaşam kalitesini etkileyen ve zamanında tıbbi müdahelede bulunulmadığında mortal seyreden bir hastalıktır. İAAA’nın içinde trombüs oluşumu birçok faktöre bağlı olup, mevcut trombüs hem hastalığın prognozunu hem de tedavi seçimini ve cerrahi sonuçlarını etkilemektedir (2-4). Anevrizma içindeki trombüs, hem altındaki aort duvarında proteolitik degredasyonu artırarak hem de duvarın aorttaki kandan aldığı oksijen desteğini azaltmak suretiyle aort anevrizmasının en ölümcül komplikasyonu olan rüptür gelişimini hızlandırır (5,6). Bu nedenle trombüs oluşumunu öngörmek önemlidir.
Doku veya vasküler endotelyumda hasar sonrası meydana gelen kanamayı durdurmak trombositlerin primer görevidir (7). Endotel defektlerini kapatmak fizyolojik görevi olsa da, plak disrupsiyonuna cevaben artan platelet aktivasyonunun anevrizmal segmentlerde trombus oluşturması akut miyokard enfarktüsüne benzer bir paradigmadır. Plak progresyon ve dağılımı süreci enflamatuvar ve immün değişikliklerle tetiklenir. Bu değişiklikler yüzey endotelini E-selektin ve P-selektin hücre adezyon molekülleriyle pro-aterotrombotik yüzeye çevirir (8). Plak hasarını takiben, depo granülleri ve adeziv bağlayıcılarının salınımı ile platelet aktivasyonu olur ve takiben platelet agregasyonu olur (9). Aterosklerotik plak dağılımı olurken artmış olan platelet agregasyonu kemik iliğinden daha büyük ve reaktif plateletler salınımını potansiyelize eder (10). Bu yeni salınan plateletlerin artmış aktivasyonu mikrogranüller içindeki tromboksan A2, platelet faktör 4, P-selektin gibi aktif maddelerin artmış konsantrasyonuna ve glikoprotein 2b/3a gibi adeziv reseptörlerin artmış ekspresyonuna bağlıdır (11,12). Ortalama trombosit hacmi (OTH) platelet aktivitesi ve boyutunun bir göstergesi olup platelet aktivasyonunun rolü anevrizmal segmentlerde trombüs oluşumunda önemlidir (13).
Çalışmamızda platelet aktivasyonunun önemli bir belirteçi olan platelet sayısı ve yüksek OTH değerlerinin İAAA’lı hastalarda trombüs oluşumunu öngörerek takip ve tedavide uyarıcı bir belirteç olabileceği hipotezi ile İAAA’lı hastalarda anevrizmal segment içinde trombüs olan ve olmayan hastalarda platelet ve OTH değerlerini karşılaştırmayı amaçladık.
Yöntem
Çalışmamıza Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onam alınarak (karar no: 371) ve hastalardan yazılı onam alınarak çalışmaya başlanmıştır. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Bölümü’ne başvuran ve İAAA saptanan hastalar ardışık olarak çalışmaya dahil edildi. Çapraz kesitsel dizayna sahip çalışmamızda İAAA saptanan hastalar anevrizma kesesi içinde trombüs olan ve olmayanlar olarak ikiye ayrıldı. Acil servise karın ağrısı, yan ağrısı, açıklanmayan hipotansiyon ile başvuran ve yapılan tetkikler sonrası İAAA tespit edilen 50 yaş üstü hastalar çalışmaya dahil edildi. Bu hastalarda İAAA varlığını saptamak ya da tanısı net aydınlatılmayan hastalarda İAAA tanısını dışlayabilmek açısından kontrastlı bilgisayarlı tomografi görüntülemesi yapıldı. Hastaların yaşı, başvuru klinikleri, vital bulguları, sigara içme öyküsü, ek hastalıklar, ailede AAA varlığı, bilinen AAA öyküsü, geçirilmiş cerrahiler kaydedildi.
Dışlanma kriterleri ise; hematolojik hastalıklar, anemi, aktif enfeksiyoz ve enflamatuvar hastalıklar, romatolojik hastalıklar, kortikosteroid tedavisi alıyor olmak, nonsteroid antienflamatuvar kullanıyor olmak, sitotoksik ilaç kullanmak, trombolitik tedavi veya glikoprotein 2b/3a inhibitörü uygulanması, tiroid hastalığı, sigara kullanımı, kronik böbrek yetersizliği [estimated glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2] ve anormal karaciğer fonksiyonları (transaminaz seviyelerinin üst limitin üç katını aşmış olması) ve malignite varlığı olarak belirlendi.
Bulgular
Toplam İAAA hasta sayısı 76 olup, bunların 27’sinde (%25,9) anevrizma içinde trombüs varken 49’unda (%64,5) trombüs saptanmadı. İAAA’da trombüs saptanan hastaların yaş ortalaması 44,6±11 (yaş) olup yedisi (%25,9) kadındı. İki grup arasında yaş, cinsiyet ve diğer ko-morbidetelerin varlığı açısından fark saptanmadı (Tablo 1).
Biyokimyasal parametreler incelendiğinde glukoz, düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL), yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL), alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), kreatinin değerleri bakımından iki grup arasında fark saptanmadı (Tablo 2). Hematolojik parametreler analiz edildiğinde platelet sayısı [257629,63±93861,2 (×106/L); vs. 222591,84±83901,4 (×106/L), p=0,099] ve OTH (9,30±1,0 fL vs 9,84±1,4 fL; p=0,090) değerleri açısından iki grup arasında fark saptanmadı (Tablo 3).
Tartışma
Çalışmamızda İAAA içinde trombüs olan ve olmayan kişiler arasında platelet sayısı ve OTH değerleri açısından fark saptanmadı.
Aterotrombotik durumlarla artmış OTH ilişkisi daha önceki çalışmalarda gözlenmiş olmasına rağmen, bu nedenin mekanizması henüz net olarak açıklanamamıştır (14-16). Olası bir mekanizma olarak akut trombotik durumlarda artmış platelet tüketimine sekonder artmış serum trombopoietin seviyesinin megakaryosit proliferasyonuna yol açması ve kemik iliğinden hemostatik olarak immatür aktif daha büyük plateletlerin salınmasının artmasını sağlaması olarak yorumlanmıştır (17-20). Bu vurguyla ilişkili olarak Senaran ve ark. (21) akut miyokard enfarktüslü hastalarda serum trombopoietin seviyesi ve OTH arasında korelasyon bulmuştur. Akut miyokard enfarktüslü hastalarda sağlıklı kontrollere göre artmış OTH ve serum trombopoietin seviyeleri tespit etmişlerdir. Trombopoezin platelet hacminde önemli bir mekanizma olması yanında, platelet tüketimininde OTH’yi etkilediği ve arttırdığı gösterilmiştir (22). Aterotrombotik hastalıkların bir spektrumunda çalışma yapan Chu ve ark. (23) acil servise akut göğüs ağrısı ile başvuran 282 hastada artmış OTH değerinin Akut Koroner sendromun erken ve bağımsız bir belirteci olacağını bulmuşlardır.
Benzer bir şekilde Yilmaz ve ark. (24) da ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü, unstabil angina ve stabil anginalı hastlarda OTH değerleri arasında kademeli bir düşüş gözlemlemişlerdir. Daha da önemlisi Klovaite ve ark. (25) bilinen kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak artmış OTH değeri olanlarda miyokard enfarktüsü riskinin %38 daha fazla görüldüğünü belirtmişlerdir. Arteryel katılık artış indeksi ile ölçülmesi sonucunda damar duvarı sertliği ile OTH arasında ilişki tespit edilmiştir (26). Aterosekleroz ve arteriyel duvarın etkilenmesi ile ilgili birçok çalışmaya rağmen özellikle koroner arter dışındaki vasküler segmentlerde trombüs gelişimi ile OTH arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar ilginç sonuçlar vermiştir. Farah ve Samra (27) tarafından yakın zamanda yayınlanan çalışmada trombüse bağlı stroke gelişimi ile MPV arasında yakın ilişki tespit edilmiştir. Buna karşın endoteli yakından ilgilendiren Behçet hastalığında trombüs gelişimi ile OTH arasında ilişki olmadığını Ricart ve ark. (28) saptamışlardır. İtalya’da yürütülen ve 11084 hastanın dahil edildiği popülasyon bazlı çalışmada yüksek OTC değerlerinin trombotik olaylarla ilişkisiz olduğu saptanmıştır (29). Biz çalışmamızda şu ana dek ilk defa olmak üzere İAAA içinde trombüs varlığı ile OTH arasındaki ilişkiyi inceledik ve önceki OTH trombüs ilişkisini inceleyen çalışmalarla benzer şekilde trombüs olan ve olmayan gruplar arasında fark saptamadık. Bunun nedeni oksidatif stres, enflamasyon, immünolojik süreç ve protrombotik mekanizmalar başta olmak üzere trombüs oluşumunda multifaktöryel patolojik süreçlerin rol alması olabilir. Özellikle ekstrakardiyak vasküler alanlar olmak üzere trombüs oluşum sürecinin izlenmesinde OTH ön plana çıkan bir belirteç olarak göze çarpmamaktadır. Şu ana kadar yapılan ve çoğu Akut Koroner sendrom ile ilişkili çalışmaların neredeyse hepsi trombusa bağlı hastalığın akut fazında yapılmıştır. Buna bağlı olarak akut enflamatuvar ve trombotik fazda trombosit yapımı hızlanarak genç trombositlerin dolaşıma çıkması OTH’nin yüksek olmasının nedeni olabilir. Yani OTH, akut hastalık fazında neden değil sonuç olabilir.
Sonuç
Platelet sayısı ve OTH değerleri bakımından trombüsü olan ve olmayan İAAA’lı hastalar arasında farklı saptanmamıştır. Ateroseklerotik anevrizma gelişimi ile trombüs formasyonu benzer patofizyolojik süreçlere sahip olmasına rağmen elde ettiğimiz bu sonuç ilginç olmakla birlikte daha fazla sayıda hasta ve ileri enflamatuvar belirteçler kullanılarak çalışmanın tekrar edilmesi yararlı olabilir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma için Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (karar no: 371).
Hasta Onayı: Hasta onayı alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.T., G.D., İ.A., S.Ö., M.Ş., E.B., M.M.C. Konsept: M.T., E.B., M.M.C. Dizayn: G.D., İ.A., S.Ö., M.Ş. Veri Toplama veya İşleme: G.D., İ.A., S.Ö., M.Ş. Analiz veya Yorumlama: M.T., E.B., M.M.C. Literatür Arama: G.D., İ.A., S.Ö., M.Ş., M.T., E.B., M.M.C. Yazan: M.T., E.B., M.M.C.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.
Biyokimyasal Analiz
Tam kan sayımı analizleri merkez laboratuvarında saatlik düzenli aralıklarla kontrolü yapılan ve aylık olarak genel bakımı yapılan aynı cihaz ile yapıldı (LH-780, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Kan örnekleri sabit miktarda etil diamin tetra asidik asidi içeren standart tüplere alındı. Kan alımını takiben bir saat içinde tam kan sayımı ölçümü yapıldı.
İAAA tespiti için kontrastlı bilgisayarlı tomografi kullanıldı ve ölçümler önerildiği gibi iç duvardan iç duvara şeklinde yapıldı.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Tek merkezli yürütülen rölatif olarak küçük örneklem büyüklüğüne sahip olmasının yanında hasta gruplarının uzun dönem takip sonuçlarının rapor edilmemesi çalışmamızın kısıtlılıklarıdır.
İstatistiksel Analiz
Tanımlayıcı istatistikler; kategorik değişkenler için sayı ve yüzde, sayısal değişkenler için ortalama, standart sapma, medyan olarak verildi. Sayısal değişkenlerin bağımsız iki grupta karşılaştırmaları normal dağılım koşulu sağlandığında Student t-test, sağlanmadığında Mann-Whitney U testi ile yapıldı. Gruplarda oranların karşılaştırması ki-kare analizi ile yapıldı. İstatistiksel analiz için SPSS 18.0 versiyon (Statistical Package for the Social Sciences Inc; Chicago, IL, ABD) programı kullanıldı ve p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
