ÖZET
Histiyositik nekrotizan lenfadenit olarak da isimlendirilen Kikuchi-Fujimoto hastalığı, (KFH) özellikle genç erişkin kadınları etkileyen ve kendini sınırlayıcı özelliğe sahip bir hastalıktır. Ülkemizde nadir olarak görülmekle birlikte daha çok Uzak Doğu Asya’da rastlanılmaktadır. Etiyoloji bilinmemektedir. Hastalar özellikle ateş, titreme, kas ve eklem ağrıları, servikal bölgede lenfadenopati, splenomegali, lökopeni ve yüksek eritrosit sedimantasyon hızı ile başvururlar. Zaman zaman malign lenfoma olarak yanlış teşhis edilir. Hastalığın tanısı etkilenen lenf nodunun histopatolojik incelemesi ile doğrulanır. Burada sebebi bilinmeyen ateş ile gelen ve Kikuchi-Fujimoto hastalığı tanısı konan genç erkek hasta sunulmuştur. Sebebi bilinmeyen ateş ve lenfadenopati ile gelen hastaların ayırıcı tanısında KFH’nın da düşünülmesi gerektiğini ve nükslerle seyrebileceğini vurgulamak istiyoruz.
Giriş
Benign bir seyre sahip olan Kikuchi-Fujimoto hastalığı (KFH), 1972 yılında Kikuchi ve Fujimoto tarafından Japonya’da tanımlanmış olup histiyositik nekrotizan lenfadenit olarak da isimlendirilmektedir. Etiyolojisi tam açıklanamamıştır. Hastalık kendini sınırlayıcı özelliğe sahiptir (1,2). Daha çok Asyalı genç kadınlarda görülür ve kadın erkek oranı 4:1’dir (3). KFH’nin karakteristik özellikleri; lenfadenopati, ateş, halsizlik, baş ağrısı, boğaz ağrısı, ishal ve kilo kaybı gözlenebilir. Hastalarda cilt lezyonları da izlenebilir (4). Dünyanın diğer bölgelerinde de seyrek olarak bildirilmiştir. Hastalık ülkemizde nadirdir. Gerçek sıklığı tam bilinmemektedir (5). Tanısal laboratuvar testi yoktur (6). Ayırıcı tanı sadece lenf nodunun histopatolojik incelenmesi ile mümkündür. Lenf nodunun histopatolojik incelemesi; karyorektik nükleer kalıntıları içeren, nekroz alanlarını çevreleyen lenfositik ve histiyositik hücre toplulukları ile karakterizedir. KFH’nin Sistemik Lupus Eritematozus (SLE), Sweet sendromu, Still hastalığı, toksoplazma ve çeşitli viral patojenlerle ilişkisi bildirilmiştir (7). KFH hastaların SLE açısından takibi önerilmektedir (8). Olguların yaklaşık %3’ünde nüks görülmektedir. Ciddi komplikasyon ve mortalite oldukça düşüktür (9). Yazımızda, polikliniğimizde sebebi bilinmeyen ateş tanısıyla takip edilen ve KFH tanısı konan ve 2 yıl takip sonrası nüks gelişen 17 yaşında erkek hasta takdim edildi. Amacımız, sebebi bilinmeyen ateş ve lenfadenopati ayırıcı tanısında lenfoma ve tüberküloz gibi hastalıkların yanı sıra nadir görülen ve oldukça benign seyirli KFH’nin de hatırlanması gerektiğidir.
Olgu Sunumu
Bir aydır süren ateş, kilo kaybı, halsizlik, kırgınlık ve boğaz ağrısı şikayetleri ile hastanemizin dahiliye polikliniğine başvuran 17 yaşındaki erkek hasta yaklaşık 15 gündür çeşitli merkezlere başvurduğunu ve sefazolin, ampisilin-sulbaktam ve parasetamol preperatları kullandığını belirtti. Hastamız geçici olarak ateşinin düştüğünü fakat sonra yeniden ateşinin yükseldiğini ve diğer şikayetlerinde bir düzelmenin olmadığını ifade etti. Hastanın oral aft, artralji, eklem sertliği, fotosensitivite, ciltte döküntü, öksürük, balgam, ishal ya da kabızlık şikayetleri yoktu. Öyküsünde tüberküloz veya tüberkülozlu olguyla temas yoktu. İştahsızlık ve kilo kaybı (bir ayda yaklaşık 7 kg) tanımlayan hastanın fizik muayenesinde ateş (39.1oC), hiperemik orofarenks mevcuttu. Sağ posterior servikalde bir adet, her iki aksillada birer adet, sağ inguinalde bir adet olmak üzere multipl 2 cm boyutunda mobil lenfadenopatileri saptandı. Laboratuvar incelemede; Lökosit: 3.000/mm3, Hgb: 13.3 g/dl, Hct: %40.3, RDW: 13.9, Retikülosit: %0.6, Trombosit: 193,000/mm3 olarak bulundu. Eritrosit sedimantasyon hızı 51 mm/saat, CRP: 53 mg/dl idi. Biyokimyasal analizde; demir: 31 mg/dl, total demir bağlama kapasitesi: 236 mg/dl, ferritin: 1386.94 mg/dl, fibrinojen: 553 mg/dl, ALT: 24 U/L, AST: 46 U/L, LDH: 892 U/L, HDL-kolesterol: 18 mg/dl olarak bulundu. HIV, rubella, toksoplazma, hepatit, sitomegalovirus ve Ebstein-Barr virüs antikorları negatif tespit edildi. Serolojik incelemede Rose-Bengal ve Gruber-Widal testi negatifti. PPD testi negatif olarak saptandı. Kalın damla incelemesinde sıtma parazitine rastlanmadı. Tümör belirteçleri normal sınırlarda olan hastada ANA ve RF negatif olarak saptandı. Tiroid fonksiyon testleri normaldi. Hastanın periferik yaymasında nötrofili %55 ve lenfosit %40, monosit %5 mevcut idi. Radyolojik incelemelerde, batın ultrasonografisinde patolojik bulgu saptanmadı. Akciğer grafisi normaldi. Batın BT’de karaciğer kraniyo-kaudal çapı 17 cm olup boyutları artmıştı (hepatomegali). Toraks BT incelemesinde aksillada en büyüğü 2 cm olan bilateral lenf nodları izlendi. Olgunun sağ aksiller üçgendeki lenf nodundan yapılan insizyonel biyopsisi histopatolojik olarak değerlendirildiğinde; yer yer düzensiz büyüklü küçüklü harita şeklinde nekroz alanları vardı. Bu bölgelerde parçalanmış polimorflar izlendi. Diğer kısımlarda foliküller azalmış olup bunların germinatif merkezleri genişlemişti. Genellikle de lenfositlerde artış dikkati çekti (Şekil 1-2). Mikroskopik tanı non-granülomatöz nekrotizan lenfadenit (Kikuchi lenfadeniti ile uyumlu) olarak değerlendirildi. Klinik ve bulgular göz önüne alındığında olgunun Kikuchi-Fujimoto hastalığı ile uyumlu olarak değerlendirilmesine karar verildi. Antibiyotik tedavisi kesilen, istirahat ve nonsteroid antienflamatuar ile destek tedavi sağlanan hastanın semptomları 5 gün içinde azalma gösterdi. Ateşi kontrol altına alınan, halsizliği geçen hastanın takibinde 15 gün içinde lenfadenopatileri geriledi.
Tartışma
Kikuchi-Fujimoto hastalığının patogenezi tam olarak anlaşılamamakla birlikte etiyolojisinde viral ajanlar, değişik antijenlerin tetiğini çektiği hiperimmün ya da otoimmün mekanizmalar ile apopitozisin rol aldığı ileri sürülmektedir (10). Viral etiyoloji üzerinde sıklıkla durulmuş olup özellikle Herpes virüs ailesi yaygın biçimde araştırılmıştır (11). Ancak hem serolojik, hem moleküler düzeyde yapılmış çalışmalarda viral etiyoloji kanıtlanamamıştır. Hastalığın antibiyoterapiden fayda görmemesi, kendisini sınırlaması, üst solunum yolu infeksiyonu belirtileri ve viral hastalıklarda görülen karakterde ateşin görülmesi viral etiyolojiyi yine de gündemde tutmaktadır (12). Yine bazı immünohistopatolojik ve moleküler çalışmalarda lenf nodlarındaki lenfoblastik hücre infiltrasyonunun ağırlıklı olarak T-lenfositler (özellikle CD8 pozitif T lenfositler) özelliğinde olması, bir KFH hastalığı olgusunda lenf nodundaki histiyositlerde alfa-interferonun saptanması, bir başka olguda EBV viral genomunun periferal mononükleer hücrelerde saptanması, HIV ve HTLV-1 pozitif nadir bazı olgularda KFH hastalığının tanımlanmış olması ve ayrıca Parvovirus B-19 infeksiyonunun bir KFH olgusunda gözlenmesi viral etiyolojinin tartışmalı da olsa sorgulanmaya devam etmesine neden olmuştur (6,7,10-12).
Ultrastrukturel çalışmalar ile SLE ve KFH hastalığı olgularının lenfosit, histiyosit ve endotel hücrelerinde benzer tubuler retiküler yapıların varlığına dikkat çekilmektedir (13). Bazı yazarlar KFH’nın virüs ile infekte transforme lenfositlerin tetiklediği otoimmün hastalık olduğu hipotezini geliştirmişlerdir (14). KFH’da hücre ölüm mekanizmaları yaygın biçimde çalışılmamıştır. Oshima ve arkadaşlarının çalışmalarında proliferasyon gösteren CD8+ T lenfositlerin, Fas ve perforin aracılı apopitozis sürecinde nekroza yol açan ve nekroza uğrayan hücreler olarak rol oynadıklarını ve KFH’nın patogenezinde apopitozun yer alabileceğini bildirmişlerdir (15). Hastalık kadınlarda erkeklere göre daha sık görülmesine rağmen son yayınlarda erkek kadın oranının 1/1’e yaklaştığı bildirilmektedir (3,4,15). Akut ya da subakut grip benzeri bir başlangıca sahip olan hastalık 2-3 haftalık bir zaman periyodu üzerinde gelişmektedir. Ateş olguların %30-50’sinde lenfadenopatiye eşlik etmektedir. Gece terlemeleri, kusma, ishal, iştahsızlık, boğaz ağrısı, kilo kaybı, kas ağrısı rastlanan diğer bulgulardır. En sık rastlanan ve karakteristik olan bulgu özellikle posterior servikal üçgende lokalize lenfadenopatidir ve olguların çok büyük kısmında lenfadenopati tek bir bölgede saptanır iken nadir de olsa yaygın lenfadenopati bildirilmiştir (4,5). Hepatomegali sıktır ancak ekstranodal tutulum nadirdir (17). Laboratuvar incelemesinde; lökopeni, transaminazlarda yükselme, eritrosit sedimentasyon hızında artış dikkati çekmektedir (4,5). Sedimentasyondaki artış genelde hafif ya da orta derecede olmaktadır. Periferik kanda atipik lenfositlere rastlanabilir (17). Kan ve doku kültürlerinde herhangi bir mikroorganizma üremez ve antibiyotiklere cevap alınmaz (18). Hastalık bir kaç ayda kendini sınırlayan özellikte olmakla birlikte ilerleyen hatta fatal seyirli nadir olgular bildirilmiştir. Nüks %3-4 oranında görülebilmektedir (18).
Olgumuz; daha çok üst solunum yolu infeksiyonu belirtileri ve lenfodenopati ile hastaneye başvurmuştu. Servikal bölgede, submandibuler bölgede, aksiller bölgede ve sağ inguinal bölgede olmak üzere multipl lenfodenopatiler ve hepatomegali saptandı. Bu klinik ve laboratuar özellikleri ile hastamız literatürde sunulmuş olan olgularla benzer idi (19).
Kikuchi-Fujimoto hastalığı kesin tanısı için lenf nodu biyopsisi gereklidir. Lenf nodu aspirasyon sitolojisinin duyarlılığı %56.25 olarak bildirilmiştir (17). Yanlış tanı oranı %40 olarak belirtilmiş ve en çok Hodgkin dışı lenfoma ile karışma riskinin bulunduğu bildirilmiştir (18). Hastalığın histopatolojik karakteristik özelliği; lenf nodu normal yapısını kısmen distorsiyone eden parakortikal alanlarda geografik nekroz, karyorektik debris ve polimorfonükleer lökositlerin eşlik etmediği histiyositler ve immünoblastlardan oluşan selüler infiltrasyondur. Mitozlar sık olarak izlenir. Özellikle immünoblast ve lenfoblastların yoğun olduğu sahalarda sık mitotik aktivite Hodgkin dışı lenfoma yanlış tanısına neden olabilir. Belirgin hücresel atipi ve monomorfik görünümün olmaması ile lenfomadan ayırım mümkün olmaktadır (4,5). İzlenen lenfositlerin çoğunluğu T lenfositlerdir. Özellikle CD8+ T lenfositler CD4+ T lenfositlere nazaran daha baskın olarak izlenmişlerdir (17). Yaygın nekroz ve karyoreksisin SLE’de olmasına rağmen plazma hücre infiltrasyonunun yoğun olarak izlenmesi ve hematoksilen cisimlerinin varlığı SLE yönünde değerlendirilmesi için önemli bulgulardır (17). Lenfoma ile ayırımda yardımcı bir parametrede T hücre reseptör rearanjmanının (TCR) olmaması ile lenfoma tanısını ekarte edilebilmektedir (18). Tüberküloz lenfadeniti kendini karakteristik kazeifikasyon nekrozu gösteren epiteloid granülomları ve Langhans tipi dev hücreleri ile belli etmesine rağmen yaygın nekroz ve selüler debris gösteren olgularda dikkatli olunması önemlidir (4). Kedi tırmığı hastalığı ile de karışabilme potansiyeli mevcuttur. Ancak nekrozlar çevresinde histiyositlerin palizatlanma göstermesi ve polimorfonükleer lökositlerin yaygın biçimde nekroz alanları içinde görülmesi kedi tırmığı hastalığını destekleyen bulgulardır. Olgumuzun kesin tanısı eksizyonel biyopsi ile konulmuş ve ayırıcı tanıda enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan nedenler dışlanarak tanı desteklenmiştir.
Olgumuzda da histopatolojik olarak değerlendirildiğinde yer yer düzensiz büyüklü küçüklü harita şeklinde nekroz alanları vardı. Bu bölgelerde parçalanmış polimorflar izlendi. Diğer kısımlarda foliküller azalmış olup bunların germinatif merkezleri genişlemişti. Genellikle de lenfositlerde artış dikkati çekti.
Tedavi stratejisi, destek tedavisinden ibaret olan KFH gürültülü klinik başlangıç ve servikal lenfadenopati ile kendini belli eder. Antibiyotiklerden fayda görülmemekte, ateş için antipiretik ihtiyacı olabilmektedir.
Sonuç olarak; KFH, lenfadenopati ile başvuran bir hastanın ayırıcı tanısında akla gelmeli ve uygun klinik bulguları olan hastada lenf nodu eksizyonel biyopsisinin deneyimli bir hematopatolog tarafından değerlendirilmesi ile tanıya gidilmelidir. Sebebi bilinmeyen ateş ve lenfadenopati ayırıcı tanısında lenfoma ve tüberküloz gibi hastalıkların yanı sıra nadir görülen ve oldukça benign seyirli KFH’nin de hatırlanması gerektiğidir.