ÖZET
Sitoredüktif cerrahi ile beraber hipertermik intraperitoneal kemoterapi uygulamasının ileri evre abdominal kanserlerde sağ kalıma olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu konuda özellikle son iki dekatta mide kanseriyle de alakalı güncel bilgiler mevcut olup bu çalışmada peritoneal karsinomatozun eşlik ettiği mide kanser olgularında sitoredüktif cerrahi ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi deneyimimizi literatür eşliğinde sunmayı amaçladık.
Haziran 2017-Kasım 2018 tarihleri arasında mide kanseri tanısı almış, yapılan tetkiklerinde peritoneal karsinomatozisin eşlik ettiği hastalar çalışmaya dahil edildi. Prospektif olarak toplanan verilerin değerlendirilmesi ile hastaların demografik verileri, kısa dönem takip sonuçları,ameliyat bulguları,peritoneal karsinomatozis indeks skoru, rezeksiyon tamlık skoru ,morbidite ve mortalite oranları analiz edildi.
Mide kanseri zemininde peritoneal karsinomatozis gelişen 10 olgu çalışmaya dahil edilmiş olup hastaların yaş ortalaması 60,3 idi. Cinsiyet açısından bakıldığında, yedisi erkek üçü kadındı. Hastaların ortalama takip süresi 6 ay olup en az 1 en çok 15 aydı. Postoperatif bir olguda anastomoz kaçağı gelişti. Diğer dokuz olguda mortaliteye neden olacak herhangi bir morbidite gelişmedi.
Peritoneal karsinomatozisin eşlik ettiği mide kanserlerinde sitoredüktif cerrahi ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi uygulamasıyla non operatif sağkalımı 3-6 ay arasında olan bu hasta grubunda, daha iyi sağkalım sağlandığı görülmüştür. Bu konuda sınırlı sayıda hastamızla yaptığımız çalışmada ilk sonuçlarımız yüz güldürücü olup, bu konuda yapılacak olan multimerkez randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.
Giriş
Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre mide kanseri tüm kanserlerin görülme sıklığı açısından beşinci sırada olup hastalığın tanı sürecindeki gecikmeye ve agresif seyretmesine bağlı olarak kansere bağlı ölümlerde ise üçüncü sırayı almaktadır (1,2). Görülme sıklığı açısından diğer abdominal kaynaklı kanserler, coğrafi dağılım açısından yakın benzerlikler gösterirken, mide kanseri açısından bu durum belirgin olarak farklıdır. Mide kanseri Kuzey Amerika’da ve Avrupa’da daha nadir görülmekte iken; hastalık Çin, Japonya gibi Asya ülkelerinde tüm dünyada görülen mide kanserlerinin yaklaşık %70’ini oluşturmaktadır (3). Bu farklılık araştırmacıların özellikle Asya bölgesindeki beslenme alışkanlıklarını (tütsülenmiş yiyecekler, fazla tuz tüketimi) epidemik nedenleri ve genetik altyapısının sorgulamasına neden olmuştur.
Yine mide kanserinin Asya ülkelerinde fazla görülmesi, tarama programlarında yer almasına neden olmuştur. Örneğin Japonya’da mide kanserlerinin önlenmesi için erken üst gastrointestinal sistem endoskopik taramalarını gündeme getirmiş ve bu tarama protokolleri ciddi bir şekilde yaygınlaşmıştır. Yine hastalığın bu ülkede fazla görülmesi ve bu kadar agresif ve mortal seyreden bu kanserin tedavi stratejilerinde ciddi ilerlemelerin olmasını sağlamıştır (4).
Tedavi stratejileri açından bakıldığında; lokal ileri mide tümörlerinin, ilk yapılan mide rezeksiyonları sonrasında hastalığın erken dönemde nüks etmesi ve peritoneal karsinomatozis (PK) tablosuna neden olması daha radikal rezeksiyonların yapılmasına ve halen günümüzde geçerliliğini koruyan mide kanserindeki lenf nodu haritalanmasının tanımlanmasını sağlamıştır (5-7). Radikal ve agresif rezeksiyonlardan sonra dahi nükslerin görülmesi ve tanı anında PK tablosunun olması ayrıca güncel kemoterapotiklerinde tanımlanmasını sağlamıştır (3). Lakin, bu yaklaşımlarla bile ileri evre olgularda hastalıksız sağkalımlarda diğer abdominal kaynaklı kanserlerde elde edilen yüz güldürücü sonuçlar alınamamıştır (8).
Son üç dekatta apendiks, kolorektal, mezotelyoma ve over kanserinde tanımlanan sitoredüktif cerrahi ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi (SRC + HİPEC) uygulamaları; bu kadar agresif seyreden mide kanserininde tedavisinde kullanıma girmiştir ve bununla alakalı özellikle batı Avrupa ülkelerinden, Çin’de ve Japonya’dan olumlu sonuçlar bildirilmeye başlanmıştır (6,7,9-11). Bu olumlu sonuçlar temel alınaraktan, PK tablosu hariç lokal ileri mide kanserinde bile HİPEC uygulamaları literatürde yer bulmuştur (12). Biz bu çalışmamızda son 2,5 yılda 114 HİPEC uygulamamızdan 10 olguda mide kanseri nedeniyle SRC + HİPEC tedavisi protokolü uyguladığımız hastalarımızın sonuçlarını literatür eşliğinde tartışmayı planladık.
Yöntemler
23/1/2019 tarihli 2 no’lu etik kurul onayı alınması sonrası Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Kliniği’nde PK nedeniyle Haziran 2017- Kasım 2018 tarihleri arasında tüm verileri (demografik-preoperatif-operaratif-postoperatif ve takip) prospektif olarak kaydedilip retrospektif olarak analiz edilen SRC + HİPEC yapılan toplam 114 hastadan mide kanseri nedeniyle, karsinomatoz gelişen ve organ invazyonu, serozal implantların eşlik ettiği primer ve nüks olgular değerlendirilmeye alındı. Bu olgular dışındaki ve verilerinde eksiklik olan tüm olgular çalışma dışı bırakıldı.
Olguların; demografik verileri, (yaş, cinsiyet, eşlik eden ek hastalık, ASA skoru) rekürren ve primer olup olmaması, sistemik kemoterapi/radyoterapi alıp almadığı, ameliyat bulguları, ameliyat süresi, peritoneal karsinomatozis indeks (PKİ) skoru, rezeksiyon tamlık (CC) skoru, HIPEC’te uygulanan kemoterapi (KT) rejimi, eş zamanlı yapılan senkron rezeksiyonlar, erken ve geç dönemdeki komplikasyonlar (Clavian Dindo Skoru) ve mortalite açısından değerlendirildi.
İstatistiksel Analiz
Ham verilerden elde edilen datalar IBM SPSS Statistics 22 (IBM SPSS, Türkiye) programına kaydedilerek verilerin ortalama mod, median ve yüzdelik dilimlerdeki dağılımı hesaplanarak sonuçlar bölümündeki tablolara kaydedilmiştir. Çalışmamızda herhangi bir karşılaştırma olmadığı için başka bir istatistiksel analiz yapılmamıştır.
Cerrahi Teknik
Tüm olgulara umbilikus seviyesinden ultrason yardımı ve/veya Hasson trokar tekniği ile kamera portu sokuldu ve PKİ skoru (Tablo 1) hesaplandı. Tüm hastaların batın içerisindeki makroskopik metastatik odakları eksize edildi ve ek organ rezeksiyonlarının yanı sıra total gastrektomi R&Y özefagojejunostomi D2 ve/veya paraaortik lenf nodu diseksiyonları ve komplet sitoredüksiyon uygulandı. Rezeksiyon tamlık skorları (CC skor - Tablo 2) hesaplandı. Bütün ameliyatlar aynı iki cerrah tarafından aynı teknikle gerçekleştirilmiştir. Serimizdeki tüm hastaların özefagojejunal anastomozları 25’lik sirküler staplerle (25-mm circular-stapler Covidien, Autosuture, Mansfield, MA, USA) yapıldı ve anastomozlar iki kat takviye sütürlerle sağlamlaştırıldı. Duodenum, jejenum güdüğü, jejunojejunostomi anastomozları lineer staplerler (GİA 60 mm staplers with DST series Medtronic, Minneapolis, USA) ile gerçekleştirildi ve iki kat takviye sütürler uygulandı. Dalak tutulumu olmayan hastalarda splenik ven-arter ve hilus diseksiyonları tamamlanarak dalak korundu. Tüm hastalarda tam D-2 diseksiyon ve paraaortik tutulumu olanlarda D3 lenf nodu diseksiyonu yapıldı (Resim 1a,1b,1c).
HIPEC Prosedürü
d SRC tamamlandıktan sonra her iki subdiafragmatik alana birer adet outflow, pelvik ve epigastrik alanlarada birer adet outflow ve inflow drenler olmak üzere toplam dört adet dren yerleştirildi. Epigastrik bölgedeki inflow dren komşuluğuna ve pelvik outflow dreninin çevresine ısı probları yerleştirildi. Batın PDS loop No 1 ile continue ve deri stapler ile veya prolen süturlerle kapatılarak intraperitoneal HİPEC işlemine geçildi (Resim 1d). Hastalara 60 dakika boyunca ‰ 9 NaCl solüsyonu içerisinde cisplatin (CIS) 75 mg/m2 Vücut yüzey alanı (VYA) + doxorubicin (DOXO) 15 mg/m2 VYA intraperitoneal olarak uygulandı. Bu işlemler sırasında özefagusa yerleştirilen prob ile intraabdominal vücut sıcaklığı ölçüldü. (Belmont Hyperthermia Pump; Belmont İnstrument corporation, Billerica, MA, USA).
Bulgular
SRC HİPEC data kayıt sisteminden ilgili tarihler arasında yapılan taramada 14 olgu saptanmış olup, PCİ skoru perop 20’nin üzerinde saptanan dört olgu inoperabl olarak kabul edilerek sistemik tedavi için tıbbi onkoloji birimine yönlendirildi. Bu olguların takiplerinde üçünde 3 ayda mortalite gelişirken bir olgunun tedavisi halen sürmektedir. Verileri sisteme kayıtlı olan ve herhangi bir veri eksiği olmayan 10 olgu çalışmamıza dahil edildi.
Hastaların yaş ortalaması 60,3 (45-68, R:23) olup, olguların yedisi (%70) erkek, üçü (%30) kadındı. Eşlik eden hastalık açısından değerlendirildiğinde iki (%20) hastada hipertansiyon, bir (%10) hastada diabetes mellitus vardı. Bir olgunun özgeçmişinde prostat kanseri nedeniyle 5 yıl önce operasyon hikayesi olup, olguların demografik verileri Tablo 3’te özetlenmiştir.
Hastalarımızın altısı (%60) primer mide kanseri kaynaklı PK, dördü (%40) nüks ve bu zeminde karsinomatoz ve organ tutulumu nedeniyle opere edilerek HİPEC uygulanan hastalardı. Nüks gelişen olgular sırasıyla 3 yıl önce, 1 yıl önce ve 7 ay önce opere olmuş olgulardı ve total gastrektomi uygulanmıştı. Dördüncü olgu ise inoperabl kabul edilerek gastrojejunostomi yapılarak, adjuvan tedavi sonrası tıbbi onkoloji birimince operasyon açısından tarafımıza yönlendirilmişti. Diğer altı hasta neoadjuvan tedavi sonrası tedavisinin düzenlenmesi amacı ile kliniğimize yönlendirildi. Olgularımızın geçirilmiş operasyonları, yapılan cerrahi prosedürler, süresi (saat) ve morbidite Tablo 4’de gösterilmiştir.
Olguların peroperatif olarak saptanan PCI skoru ortalaması ortalaması 9,9 (7-16) olup, primer olgularda ortalama skor 8 iken; sekonder olgularda 12 idi. Tüm olgular rezeksiyon tamlık skoru açısından değerlendirildiğinde; yedi olguda CC 0, ve üç olguda CC 1 skoru elde edilmiştir. En geniş rezeksiyon yapılan olgu mide kanserine ilaveten Familyal Adenomatozis Coli (FAP) olması üzerine total gastrektomi Roux en Y özefagojejunostomi, D2 lenf nodu diseksiyonu + total kolektomi ileoanal J poş anastomoz ve SRC + HİPEC uygulandı. Bu hastanın loop ileostomisi 2. ayında kapatıldı. Primer olan başka bir olguda mide tümörünün karaciğer sol lobunu ve pankreas gövdesini invaze etmesi sebebiyle sol hepatektomi ve subtotal pankreatektomi eklendi. Olguların ek organ rezeksiyonları Tablo 5’te özetlenmiştir. Komplikasyon açısından yapılan değerlendirmede; bir olguda erken dönem özefagojejunustomi anastomoz kaçağı saptanarak, komplikasyonun kontrolü özefogostomi ve beslenme jejunostomisiyle sağlandı. Hiçbir hastamızda erken dönemde mortalite görülmezken kaçak nedeniyle özefagostomi uygulanan hasta takibinin 4. ayında hastane kaynaklı pnömoni nedeniyle kaybedilmiştir. Dokuz olgunun takip ve tedavisi devam etmekte olup en uzun takip süresine sahip olan olgumuz 15. ayındadır.
Tartışma
Mide kanserinin daha sık görüldü Japonya, Çin ve Kore gibi ülkelerde peritoneal karsinomatozisin eşlik etmesinde sağkalım 1 yıldan daha az olup primer tümör kontrol altına alınsa dahi 5 yıllık sağkalımın olmadığı bildirilmektedir (3,13,14). Mide serozasının invazyonuyla hastalık yeni bir aşamaya geçip bu aşamada lenf nodu istasyonlarındaki metastazlar daha sıklıkla saptanmaktadır. Serozal tutulunumun bir diğer sonucuda tümör hücrelerinin dökülerek peritoneal karsinomatoza öncülük etmesidir (15). Yapılan araştırmalarda mide kanserinin solid organ metastazları ve buna bağlı gelişen mortaliye oranı %40’larda iken daha erken mortalite ile giden peritoneal karsinomatozisin eşlik ettiği durumda ise bu oran %60’lardadır (16,17).
Günümüzde peritoneal karsinomatozisli kolorektal ve jinekolojik kanserlerdeki sağkalıma olumlu etkisi gösterilmiş etkenler yeni kuşak sistemik kemoterapotikler ve uygun hastalarda yapılan SRC + HİPEC işlemidir (18). SRC + HİPEC uygulamasından alınan olumlu sonuçlar multidisipliner hasta yaklaşımıyla, daha agresif seyreden pankreas ve mide kanserlerinde uygulanabilirliğinin son iki dekatta sorgulanmasına neden olmuştur (19). Özellikle Asya toplumlarında daha sık gözüken ve dünyada kansere bağlı ölümlerde üçüncü sırada olan mide kanserinde sağ kalımı uzatmaya yönelik yeni stratejiler araştırmalarda geniş yer bulmuş ve bunun sonucu olarak günümüzde ileri evre mide kanserlerinde neoadjuvan kemoterapotikler ve profilaktik HİPEC uygulaması güncel literatürde yerini almaya başlamıştır (14).
Abdominal diğer organların kanserlerinde solid organ metastazları daha sık gözükürken mide kanserlerinde metastazın en fazla görüldüğü bölge peritondur. PK’nin geliştiği durumlarda sağkalım 3-6 ayla sınırlı olup beslenme bozukluğuna ve kansere bağlı mortalite kısa sürede gelişebilmektedir. Başlıca apendiks, mezotelyoma, over ve kolon kanseri kaynaklı peritoneal karsinomatozisde SRC + HİPEC’nin olumlu etkisi; mide kanserinin periton metastazlarındada yer alabileceğini düşündürmüştür. Fakat bu durum mide kanserinde yaygın implantlardan ziyade, lokal ileri rezektabl hastalıktada SRC + HİPEC uygulanması yönündedir. Tu ve ark. (15) tarafından yapılan bir çalışmada mide kanserinde SRC + HİPEC uyguladıkları 231 hastada bir yıllık sağkalımı %84 olarak saptamış olup yöntemin efektif ve güvenli bir modalite olduğunu bildirmişlerdir. Yine Avrupa’dan Yarema ve ark. (7) tarafından yapılan başka bir çalışmada ise uygun hastalarda SRC ve HİPEC’nin sağkalıma olumlu katkıları olduğu ve sağkalımı 22,5 aya kadar çıkardığı bildirilmiştir. Bu çalışmada yine işlemin güvenli ve hastalar tarafından iyi tolere edildiğide vurgulanmıştır.
SRC + HİPEC uygulamasının ilk tanımlandığı süreçten itibaren cerrahları, böyle bir agresif cerrahi sonrasında metabolizmayada katabolik etkileri olabileceği gösterilen yüksek basınçlı HİPEC uygulamasının komplikasyonlara neden olabileceğini gündeme getirmiştir. Bu konuda ilk uygulanan yıllarda her ne kadar kolorektal cerrahide normal kanser cerrahisine göre SRC + HİPEC uygulamasında daha fazla morbidite (yara problemleri, ileus, anastomoz kaçakları) bildirilmişe de son 20 yılda ekiplerin multidisipliner olarak çalışıp daha fazla deneyim elde etmesiyle bu oranlar normal kanser cerrahisi ile benzer hale gelmiştir (14).
SRC’de hem postoperatif gelişebilecek komplikasyonların hemde sağkalıma etkisi konusundaki en iyi tanımlanmış parametrelelerden biride Sugarbaker (20) tarafından tanımlanan peritoneal karsinomatozis indeks skorudur. Bu skorlama sisteminde abdominal boşluk 13 bölgeye ayrılarak implantların büyüklüğüne görede 0’dan 3’e kadar derecelendirilmektedir. Bu elde edilen skor ile şu anki güncel literatürde abdominal kaynaklı kolorektal gibi tümörlerde skorun 20’ye kadar olması bu işlemin uygulanabilirliğini göstermektedir. Coccolini ve ark. (21) PCI cut-off değerini 12 olarak bildirmişler bunun üzerindeki değerlerin kötü prognozla seyrettiğini vurgulamışlardır. Son olarak, Chia ve ark. (22) tarafından yapılan çalışmada PCI skorunun 7’nin üzerinde olmaması mide kanserinde de bu işlemin uygulanabileceğini bildirmişlerdir. Ameliyat sonrası gelişebilecek morbidite ve mortaliteye etki eden diğer faktörler ise yapılan ek organ rezeksiyonları ve hastaların preop dönemdeki ek hastalıklarıdır (23). Prosedür öncesi multidisipliner yaklaşımla ek hastalıklar açısından ameliyat sonrası sürecin başarılı geçmesi için ek hastalıkların yönetimi ayrı bir önem arz etmektedir. Bir diğer gösterilen morbidite ve mortaliteye etkisi olan faktör ek organ rezeksiyonları olup bu konuda yapılan çalışmalar en fazla hepatopankreatobiliyer girişimlerin etkisi olabileceğini göstermektedir. Bizim 10 olgumuzun dördünde majör hepatopankreatobiliyer girişim yapılmış olup bu dört olgudan birisinde sol hepatektomi + subtotal pankreatektomi, bir diğerinede sol lateral segmentektomi yapılmış olup herhangi bir komplikasyon gelişmemiştir. Bu noktada cerrahi onkololoji ile beraber olguların hepatopankreatobiliyer aşamasında bu konuda deneyimli bir cerrahın operasyona dahil olmasının olumlu etkisi olduğu kanaatindeyiz.
Mide kanseri için yapılan radikal gastrektomi sonrasında morbidite ve mortalite oranları Wu Z ve ark. (24) tarafından yapılan çalışmada sırasıyla yaklaşık %20 ve %5 oranında gösterilmiştir. Hastalığın gerek komplikasyon sürecinin yönetimi, gerek sağ kalıma katkısı olacağı düşünülen SRC HİPEC uygulaması yine bu merkezlerde geniş yer bulmuştur. Biz de, bu bilgiler ışığında gerek primer gereksede nüks sonrası mide kanserinde SRC sonrası uyguladığımız ilk 10 olgumuzda bir hastada erken dönem komplikasyon olarak anastomoz kaçağı görüldü bu durum özefagostomi ile kontrol altına alındı. Sağkalım açısından olgularımız değerlendirildiğinde en uzun takip süresine sahip olgumuz 15. ayında olup, olgularımızda şu ana kadarki takiplerinde nüks saptanmamış olup hastaların taburculuk sonrası post op sistemik KT’si planlanmıştır.
Sonuç
Güncel tedavi stratejilerinin bir tanesinide intraperitoneal kemoterapi ile neoadjuvan kemoterapi tedavisinin birlikte uygulanması olup bunun overall survivala ve hastalıksız sağkalıma olumlu etkileri olduğu bildirilmektedir.
Bu sonuçlar ışığında literatüre katkısı olacağını düşündüğümüz peritoneal karsinomatozisli mide kanserlerinde total gastrektomi R&Y özefagojejunostomi D2 lenf nodu diseksiyonuna eklenen SRC + HİPEC uygulamasındaki deneyimimizi sunmakla beraber, daha fazla randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.
Yakın gelecekte PK veya ileri evre olmayan mide kanserlerinde de HİPEC uygulamasının gündeme geleceğini düşünmekteyiz.
Yazarlık Katkıları
Konsept: Ö.D. Dizayn: S.Y., M.K. Veri Toplama veya İşleme: Ş.Ç., M.K., S.Y.L. Analiz veya Yorumlama: Ö.D., N.K., Ö.F.Ö. Literatür Arama: S.Y., Ş.Ç. Yazan: Ö.D.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.
