ÖZET

Amaç:

Çalışmamızda, izole gestasyonel proteinüride preeklampsi gelişimi için risk faktörlerini belirlemeyi ve preeklampsi gelişen ve gelişmeyen olguların perinatal sonuçlarını karşılaştırmayı amaçladık.

Yöntemler:

Ocak 2016-Haziran 2017 tarihlerinde izole proteinüri saptanan 76 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Sosyo-demografik bilgiler, proteinüri saptandığı andaki kan basıncı ve gebelik haftası, proteinüri miktarı, laboratuvar değerleri, doğum haftası, şekli ve kilosu, birinci ve beşinci dakika Apgar skoru, yenidoğan yoğun bakım ihtiyacı ve perinatal mortalite kaydedildi.

Bulgular:

İzole gestasyonel proteinüri sıklığı %0,44 (76/17,000) idi ve 18 (%23,7) hastada preeklampsi gelişti. Proteinüri saptandığı andaki sistolik kan basıncı proteinürik preeklampsi grubunda anlamlı olarak yüksek saptandı. İki grup arasında doğum haftası, kilosu ve şekli, yenidoğan yoğun bakım ünitesi ihtiyacı, birinci ve beşinci dakika Apgar skorları, postpartum kanama, serebrovasküler olay ve maternal ölüm açısından fark saptanmadı. Lojistik regresyon analizinde yaşın (OR=0,749, %95 GA=0,681-0,854, p=0,021) ve proteinürinin saptandığı andaki gebelik haftasının büyük olmasının (OR=0,632, %95 GA=0,421-0,748, p=0,008) preeklampsi riskini azalttığı; proteinüri saptandığı andaki sistolik kan basıncının yüksekliğinin (OR=1,24, %95 GA=1,038-1,254, p=0,014) ise preeklampsi riski arttırdığı saptandı. Ayrıca proteinüri saptandığı anda sistolik kan basıncının >122,3 mmHg olmasının %53,8 duyarlılık ve %77,8 özgüllük ile preeklampsi gelişimini öngördürdüğü tespit edildi.

Sonuç:

İzole proteinüride olumlu gebelik sonuçlarından bahsedilse de bunlarda preeeklampsi gelişme olasılığı bulunmaktadır. Özellikle, erken haftalarda proteinüri saptanan ve yüksek sistolik kan basıncına sahip hastaların preeklampsi riskinin yüksek olduğu unutulmayarak düzenli takip yapılmalıdır. Ayrıca çalışmamızda preeklampsi gelişen ve gelişmeyen olguların perinatal sonuçlarının benzer olduğunu göz önünde bulundurduğumuzda preeklampsi gelişmese dahi bu olguların yakın takibinin gerekli olduğunu düşünmekteyiz.

Giriş

Üriner protein sekresyonu gebelik boyunca artar ve belli bir düzeye kadar gebelikte fizyolojik bir bulgu olarak kabul edilir. Fakat 24 saatlik idrarda 300 mg üzerinde protein varlığı veya dipstik ile +1 veya daha fazla proteinüri tespit edilmesi tüm gebelik haftaları için patolojik bir bulgudur (1). Gebelikte proteinüri yakın zamana kadar preeklampsi tanı kriterlerden biri olarak kullanılmaktaydı ve preeklampsi şiddeti ile proteinürinin orantılı olarak arttığı düşünülmekteydi. Ancak 2013 yılında tanımlanan yeni kriterler çerçevesinde artık preeklampsi tanısında mutlak kriter olarak kabul edilmemekte ve şiddetli preeklampsinin tanımlanmasında proteinürinin şiddeti yer almamaktadır (2). Klinik pratikte preeklampsi olgularının pek çoğuna proteinürinin eşlik ettiği görülmekle birlikte bazen gebeliğin sonuna kadar preeklampsi gelişmeksizin izole proteinüri devam etmektedir. Preeklampsinin gelişmediği, gebeliğin 20. haftasından itibaren başlayan ve doğumdan sonra iki hafta içinde normale dönen bu durum “izole gestasyonel proteinüri (İGP)” olarak tanımlanmaktadır (3). Yapılan çalışmalarda bu olguların %50’sinde preeklampsi geliştiği gösterilmiştir (4). Ayrıca İGP’si olan gebelerin perinatal sonuçlarının sağlıklı kontrollerle benzer olduğu bildirilmiştir (3). Fakat şunu da akılda tutmak gerekir ki, İGP tespit edilen gebelerde plasental büyüme faktörü ve soluble-FMS-benzeri tirozin kinaz 1 düzeyleri preeklamptik gebelerden düşük bulunmakla birlikte sağlıklı gebelerdekinden daha yüksek bulunmuştur (5). Bu bilgi acaba İGP preeklampsi tanı spektrumunun içerisinde bir yerlerde mi konumlandırılmalı sorusunu akla getirmektedir.

Biz bu çalışmada, İGP olgularında preeklampsi gelişimi için söz konusu olabilecek risk faktörlerini belirlemeyi ve preeklampsi gelişen ve gelişmeyen İGP olgularının perinatal sonuçlarını karşılaştırmayı amaçladık.

Yöntemler

Retrospektif özellikteki çalışmamıza Ocak 2016 ve Haziran 2017 tarihleri arasında tersiyer bir eğitim araştırma hastanesinin kadın hastalıkları ve doğum kliniği gebe polikliniğine başvuran, 20-34 gebelik haftalarında tansiyon yüksekliğinin ve preeklampsinin diğer bulgu ve belirtilerinin eşlik etmediği izole proteinüri tespit edilen 76 hasta dahil edildi.

Kliniğimizde rutin olarak tam idrar tetkikinde dipstick ile ≥+1 proteinüri tespit edilen gebelere 24 saatlik idrarda protein analizi yapılmaktadır ve 300 mg/24 h proteinüri tespit edilen hastalar preeklampsi açısından değerlendirilmektedir. Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri için biyokimyasal parametreler (glukoz, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, üre, kreatinin, laktat dehidrojenaz, sodyum ve potasyum düzeyleri) ve kanama profilini (aktive protrombin zamanı, protrombin zamanı, INR) değerlendirmek üzere kan örnekleri incelenmektedir. Hastalara günde en az dört kere olmak üzere kan basıncı takibi önerilmektedir. Yirminci gebelik haftasından itibaren preeklampsi tanısı sistolik kan basıncının ≥140 mmHg veya diastolik kan basıncının ≥90 mmHg olması ile konulmaktadır.

Hipertansiyonun eşlik etmediği olgular İGP olarak takip edilirken, hipertansif olgular preeklampsi olarak kabul edilmektedir. İGP tanısı konulan hastalara iki haftada bir poliklinik kontrolü önerilirken, preeklamptik hastalara şiddetine ve hastanın klinik durumuna göre takip şekli ve sıklığı belirlenmektedir.

Çalışmamıza dahil edilen 76 hastanın 18’inde preeklampsi gelişmesi nedeniyle bu hastalar “proteinürik preeklampsi (Grup 1)” olarak, geriye kalan 58 hasta ise izole proteinüri (Grup 2)” olarak sınıflandırıldı.

Hastalara ait veriler hastane bilgisayar kayıtları ve hasta dosyalarının incelenmesi ile elde edildi. Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş, vücut kitle indeksi (VKİ), gravida, parite, proteinüri tespit edildiği andaki kan basıncı, 24 saat idrarda protein düzeyi, trombosit sayısı, biyokimyasal parametrelerden aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz ve kreatinin düzeyleri, proteinüri tespit edildiği andaki gebelik haftası, doğumun gerçekleştiği gebelik haftası, doğum şekli (sezaryen/spontan vajinal doğum), bebeğin doğum kilosu, birinci ve beşinci dakika Apgar skoru, yenidoğan yoğun bakım ihtiyacı ve varsa perinatal mortalite gibi demografik, klinik ve laboratuvar parametreleri kaydedildi.

Gebelik öncesinde bilinen renal ve karaciğer hastalığı, diabetes mellitusu, kronik hipertansiyonu ya da proteinürisi olan hastalar, çoğul ve molar gebelikler, mevcut gebelikte gestasyonel diyabet, kromozomal veya kromozomal olmayan genetik hastalık varlığı, proteinüri tespit edildiği anda hipertansiyon, son organ hasarı veya HELLP/eklampsi olan hastalar çalışma dışında bırakıldı.

Çalışma Helsinki Deklerasyonu’na uygun olarak dizayn edildi ve hastalardan hastaneye yatış sırasında alınan onam formlarından kendilerine ait tıbbi kayıtların bilimsel çalışmada kullanılabileceğine dair onam rutin olarak alınmaktadır. Ülkemizde retrospektif çalışmalar için etik kurul onayı gerekmemektedir.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz SPSS 22.0 (IBM SPSS, versiyon 22, IBM Corp. Armonk, NY, ABD) programı kullanılarak yapıldı. Tanımlayıcı veriler ortalama ve standart sapma, median (minimum; maksimum) ya da yüzde olarak ifade edildi. Verilerin normal dağılıp dağılmadığı Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. İki grup arasındaki karşılaştırmada normal dağılan veriler için Student t-test kullanılırken, normal dağılmayan veriler için Mann-Whitney U testi ve kategorik değişkenler için ki-kare testi kullanıldı. Preeklampsi gelişen olgularda proteinüri tespit edildiği andaki kan basıncının kestirim noktasını belirlemek için ROC (Receiver Operating Characteristic) analizi yapıldı. Antenatal değişkenlerin preeklampsi gelişimini öngörmedeki bağımsız etkisini değerlendirmek için çoklu değişkenli lojistik regresyon analizi uygulandı. Yaş, proteinürinin tespit edildiği andaki gebelik haftası, proteinüri düzeyi, proteinüri tespit edildiği andaki sistolik kan basıncı modele dahil edildi. P<0,001 değeri lojistik regresyon analizi için, p<0,05 değeri diğer değişkenler için anlamlı olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya alınan hastaların ortalama yaşı 26,2±9,6 yıl olarak hesaplandı. Çalışmamızda İGP sıklığı %0,44 (76/17.000) olarak saptandı. Çalışmaya dahil edilen 76 İGP’li gebeden 18’inde (%23,7) preeklampsi gelişimi gözlendi. Preeklampsi gelişimi ve proteinüri saptanması arasında geçen ortalama süre 19 gün olarak hesaplandı. Preeklampsi gelişen bu 18 hasta proteinürik preeklampsi, kalan 58 hasta ise izole proteinüri olarak sınıflandırıldı. İki grup arasındaki sosyodemografik, klinik ve laboratuvar parametrelerinin karşılaştırması Tablo 1’de gösterildi. Buna göre iki grup arasında; yaş, VKİ, gravida, parite, proteinüri tespit edildiği andaki diyastolik kan basıncı, 24 saatlik idrarda protein düzeyi, proteinüri tespit edildiği andaki gebelik haftası, trombosit sayısı, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz ve kreatinin değerleri açısından anlamlı fark saptanmazken proteinüri tespit edildiği andaki sistolik kan basıncı proteinürik preeklampsi grubunda anlamlı olarak yüksek saptandı.

Tablo 1

Hastaların perinatal sonuçları Tablo 2’de gösterildi. İki grup arasında doğum haftası, doğum kilosu, doğum şekli, yenidoğan yoğun bakım ünitesi ihtiyacı, birinci ve beşinci dakika Apgar skorları ve neonatal ölüm açısından anlamlı fark saptanmadı. Ayrıca iki grup arasında maternal komplikasyonlar karşılaştırıldığında postpartum kanama (atoni, dissemine intravasküler koagülasyon), serebrovasküler olay ve maternal ölüm açısından anlamlı fark yoktu.

Tablo 2

Antenatal değişkenlerin preeklampsi gelişimini öngörmedeki bağımsız etkisini değerlendirmek için yapılan çoklu değişkenli lojistik regresyon analizinde yaş, proteinürinin tespit edildiği andaki gebelik haftası, proteinüri düzeyi, proteinüri tespit edildiği andaki sistolik kan basıncı modele dahil edildi (Tablo 3).

Tablo 3

Yaş, proteinürinin tespit edildiği andaki gebelik haftası, proteinüri tespit edildiği andaki sistolik kan basıncı preeklampsi gelişiminde bağımsız değişkenler olarak bulundu. Yaşın (OR= 0,749, %95 GA=0,681-0,854, p=0,021) ve proteinürinin tespit edildiği andaki gebelik haftasının (OR= 0,632, %95 GA=0,421-0,748, p=0,008) preeklampsi gelişimi üzerine koruyucu faktör olup preeklampsi riskini azalttığı; proteinüri tespit edildiği andaki sistolik kan basıncının (OR= 1,24, %95 GA=1,038-1,254, p=0,014) ise preeklampsi gelişimini etkileyen risk faktörü olup preeklampsi riskini arttırdığı saptandı. Ayrıca preeklampsi gelişen olgularda proteinüri tespit edildiği andaki sistolik kan basıncının kestirim noktasını belirlemek için yapılan ROC analizinde proteinüri saptandığı anda sistolik kan basıncının >122,3 mmHg olmasının %53,8 duyarlılık ve %77,8 özgüllük ile preeklampsi gelişimini öngördürdüğü tespit edildi (Şekil 1).

Şekil 1

Tartışma

Gebelikte proteinüri için patolojik kabul edilen eşik değer 24 saatlik idrarda 300 mg ve üzeri olarak belirlenmiştir. Ancak güncel ACOG 2013 kılavuzuna göre proteinüri olmaksızın hipertansiyona eşlik eden çeşitli klinik bulguların varlığı da preeklampsi tanısını koymak için yeterlidir (2,6,7). Bunun nedeni olarak ise son derece şiddetli potansiyel maternal sonuçlarla ilişkili olabilecek bir klinik durum olan preeklampsinin daha kolay tanı almasının amaçlandığı öne sürülmüştür (8). Böylece proteinüriden bağımsız olarak hipertansiyona eşlik eden görme bulanıklığı, baş ağrısı, epigastrik hassasiyet gibi son organ hasarının bir göstergesi olabilecek klinik bulgulardan herhangi birinin varlığı preeklampsi tanısı için yeterli hale gelmiştir (8,9). Tüm bunlara rağmen proteinüri preeklampsi açısından anlam ve önemini yitirmiş değildir. Proteinüri konusundaki diğer bir tartışma da İGP olup konuyla ilgili gebelikte hipertansiyonun tanı ve tedavisini içeren güncel kılavuzlarda kısıtlı veri mevcuttur (2,6,7,10). İGP’nin sıklığı net olarak bilinmemektedir. Literatürde bu oranı %4 olarak belirten iki prospektif çalışma vardır (11,12). Ekiz ve ark. (13) bu oranı %0,33 olarak bildirirken çok merkezli gözlemsel bir çalışmada ise bu oran %1,4 olarak bulunmuştur (14). Bizim çalışmamızda ise literatürle uyumlu şekilde İGP sıklığı %0,44 saptandı.

İGP’nin preeklampsi tanı spektrumu içerisinde yer alabileceğini düşündüren çeşitli hipotezler mevcuttur. Preeklampside proteinürinin varlığından ve şiddetinden azalmış vasküler endotelyal büyüme faktörü ve artmış soluble tirozin kinaz 1 düzeyleri sorumlu tutulmaktadır (14-18). Benzer şekilde dolaşımdaki anjiyogenik faktörlerin İGP varlığındaki değişimini gösteren çalışmalarda da artmış soluble tirozin kinaz 1 düzeyleri, azalmış vasküler endotelyal büyüme faktörü ve buna ek olarak azalmış plasental büyüme faktörü düzeyleri bildirilmiştir (5,19). İGP ile preeklampsideki soluble tirozin kinaz 1 düzeylerini karşılaştıran bir çalışmada İGP’de soluble tirozin kinaz 1 seviyeleri preeklamptik olgulara göre nispeten daha düşük bulunmuştur (19). Tüm bu ortak moleküler mekanizmalar İGP’nin hafif ile şiddetli preeklampsi tanı spektrumu içerisinde bir yerde konumlandırılabileceğini düşündürmektedir.

İGP olgularında artmış preeklampsi gelişim riski olduğu bilinmektedir. Bizim çalışmamızda İGP’li gebelerin %23,7’sinde ortalama 19 gün sonra preeklampsi geliştiği saptandı. Bir başka çalışmada bu sürenin 3 gün ile 20 gün arasında değiştiği ve ortalama 10 gün olduğu bildirilmiştir (20). Pettit ve ark. (21) 2015 yılındaki olgu sunumunda proteinüri gelişiminden iki gün sonra preeklampsi geliştiği gösterilmiştir. İGP’nin tespit edilmesinden sonra preeklampsi gelişme oranı çeşitli çalışmalarda farklı olarak bildirilmiştir. Erkenekli ve ark. (22) çalışmasında bu oran %35 olarak bulunurken, Ekiz ve arkadaşları da benzer şekilde bu oranı %33,7 olarak tespit etmiştir (14). Yamada ve ark. (13) tarafından yürütülen çok merkezli bir çalışmada ise bu oran %25 olarak verilmiştir. Morikawa ve ark. (4) gebeliğin ikinci yarısında izole proteinüri gelişen olgularda yaptıkları çalışmalarında olguların %51’inde preeklampsi geliştiğini göstermişlerdir. Preeklampsi gelişim sıklığındaki bu farklılıklar çalışmaların tasarımına, çalışmaya dahil edilen hasta popülasyonlarının farklılığına veya maruz kalınan çevresel faktörlerin çeşitliliğine bağlı olabilir.

İGP tespit edilen hastalarda preeklampsi gelişme olasılığının oldukça yüksek olduğu göz önünde bulundurulduğunda bu durumu öngördüren risk faktörlerinin tespit edilmesi son derece önemlidir. Fakat literatürde bununla ilgili çok az veri mevcuttur. Bir çalışmada İGP’si olan hastalarda preeklampsi gelişimi için maternal yaşın, proteinürinin ilk tespit edildiği andaki kan basıncının ve proteinürinin tespit edildiği andaki gebelik haftasının bağımsız risk faktörleri olduğu belirtilmiştir (22). Morikawa ve ark. (4) çalışmasında preeklampsi gelişen İGP olgularında proteinürinin daha erken gebelik haftalarında başladığı bildirilmiştir ki bu da proteinürinin tespit edildiği gebelik haftası ne kadar erkense preeklampsi gelişim riskinin de o kadar fazla olduğunu destekler niteliktedir (22). Benzer şekilde Akaishi ve ark. (20) preeklampsi gelişimi ile sonuçlanan İGP’li olguların klinik özelliklerini araştırdıkları çalışmada proteinüri başlangıcının ve doğumun preeklampsi gelişen grupta daha erken olduğunu göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda da proteinürinin tespit edildiği andaki gebelik haftasındaki yüksekliğin preeklampsi gelişimi üzerine koruyucu faktör olup preeklampsi riskini azalttığı saptanmıştır. Ayrıca Erkenekli ve arkadaşlarının sonuçlarına benzer şekilde proteinüri tespit edildiği andaki sistolik kan basıncındaki yüksekliğin preeklampsi gelişimini etkileyen bir risk faktörü olup preeklampsi riskini arttırdığı bulundu. Erken gebelik haftalarında tespit edilen proteinüriye eşlik eden sistolik kan basıncı yüksekliğinin daha ciddi bir endotelyal hasara sebep olarak preeklampsi riskini arttırdığı düşünülmektedir. Ayrıca bizim çalışmamızda diğer çalışmalardan farklı olarak preeklampsi gelişen olgularda proteinüri tespit edildiği andaki sistolik kan basıncının kestirim noktasını belirlemek için yapılan ROC analizinde proteinüri saptandığı anda sistolik kan basıncının >122,3 mmHg olmasının %53,8 duyarlılık ve %77,8 özgüllük ile preeklampsi gelişimini öngördürdüğü tespit edildi.

İGP tespit edilen olguların perinatal sonuçlarını değerlendiren çalışmalar literatürde mevcuttur. Holston ve ark. (19) 108 nullipar İGP’li olguda yaptıkları çalışmada, yüksek sezaryen oranı ve haftasına göre büyük doğum ağırlığı dışındaki diğer perinatal sonuçlar kontrol grubu ile benzer bulunmuştur. İGP hastalarında yapılan ve preeklampsi gelişen ve gelişmeyen İGP olgularının perinatal sonuçlarını karşılaştıran az sayıda çalışma mevcuttur. Ekiz ve ark. (14) 31472 hastayı retrospektif olarak tarayıp 157 İGP’li olguyu dahil ettikleri çalışmalarında preeklampsi gelişen grupta doğum sırasında proteinürinin daha şiddetli, doğum haftasının daha erken, doğum ağırlıklarının daha düşük ve NICU ihtiyacının daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Erkenekli ve ark. (22) çalışmasında preeklampsi gelişen ve gelişmeyen grupta sezaryen oranları, haftasına göre küçük bebek, tromboembolik olaylar, doğum kilosu ve perinatal mortalite açısından anlamlı fark gözlenmezken NICU ihtiyacı preeklampsi gelişen grupta anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Aynı çalışmada İGP olguları kontrol grubu ile karşılaştırılmış ve bu olguların daha erken doğum haftasına, daha düşük doğum ağırlığına ve daha yüksek sezaryen oranlarına sahip olduğunu bildirmişlerdir. Ohkuchi ve ark. (23) çalışmasında da İGP’li hastalarda haftasına göre küçük bebek görülme sıklığı preeklamptik kontroller ile benzer bulunmuştur. Düşük doğum ağırlığının İGP’de hem preeklampsi gelişen hem de gelişmeyen grupta defektif plasenta oluşumuna bağlı oluştuğu düşünülmektedir. Ayrıca bu hastaların daha erken haftada doğurtulmalarına bağlı olarak da kontrol grubuna oranla daha düşük doğum ağırlıkları bildirilmiştir. Shinar ve ark. (24) ise çalışmalarında İGP tespit edilen hastalarda proteinürinin şiddeti arttıkça intrauterin gelişme kısıtlılığı riskinin ve düşük Apgar skorlarıyla karşılaşma olasılığının arttığını belirtmekle birlikte yine aynı çalışmada, maternal ve neonatal sonuçların İGP olgularında preeklampsi gelişiminden bağımsız olarak olumlu olduğunu bildirmiştir. Bizim çalışmamızda da preeklampsi gelişen ve gelişmeyen İGP olgularında perinatal sonuçlar benzer bulunmuştur. Çalışmamızda sadece İGP olguları çalışmaya dahil edildiğinden ve bir kontrol grubu olmadığından İGP’nin olumlu gebelik sonuçlarına sahip olduğuna dair bir iddiada bulunmamız mümkün değildir ancak çalışmamız İGP’de preeklampsi gelişse bile gebelik sonuçlarının preeklampsi gelişmeyen olgularla benzer olmasını göstermesi açısından literatüre katkı sağlayabilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın, tek merkezli retrospektif bir tasarıma sahip olması, çalışmaya dahil edilen hasta sayısının azlığı ve kontrol grubunun olmaması limitasyonları olarak sıralanabilir.

Sonuç

Sonuç olarak her ne kadar araştırmaların çoğunda İGP olgularının gebelik sonuçları olumlu olarak rapor edilmiş olsa da bu hastalarda azımsanamayacak oranda preeeklampsi gelişme olasılığı bulunmaktadır. Özellikle erken gebelik haftalarında proteinüri tespit edilen ve yüksek sistolik kan basıncına sahip hastaların preeklampsi gelişme riskinin yüksek olduğu akılda tutularak bu hastalarda düzenli takip yapılmalıdır. Ayrıca çalışmamızda preeklampsi gelişen ve gelişmeyen olguların perinatal sonuçlarının benzer olduğunu göz önünde bulundurduğumuzda preeklampsi gelişmese dahi bu olguların yakın takibinin gerekli olduğunu düşünmekteyiz.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: B.D.Ç., B.D. Konsept: B.D.Ç. Dizayn: B.D. Veri Toplama veya İşleme: Ü.A.T., B.D.Ç. Analiz veya Yorumlama: B.D., Ü.A.T. Literatür Arama: B.D.Ç., B.D. Yazan: B.D.Ç., B.D.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

1Higby K, Suiter CR, Phelps JY, et al. Normal values of urinary albumin and total protein excretion during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994;171:984-9.

2American College of Obstetricians and Gynecologists, Task Force on Hypertension in Pregnancy. Report of the ACOG task force on hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2013;122:1122-31.

3Morikawa M, Yamada T, Minakami H. Outcome of pregnancy in patients with isolated proteinuria. Curr Opin Obstet Gynecol 2009;21:491-5.

4Morikawa M, Yamada T, Yamada T, et al. Pregnancy outcome of women who developed proteinuria in the absence of hypertension after mid-gestation. J Perinat Med 2008;36:419-24.

5Masuyama H, Suwaki N, Nakatsukasa H, et al. Circulating angiogenic factors in pre-eclampsia, gestational proteinuria, and pre-eclampsia superimposed on chronic glomerulonephritis. Am J Obstet Gynecol 2006;194:551-6.

6Magee LA, Pels A, Helewa M, et al. SOGC Hypertension Guideline Committee. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy: executive summary. J Obstet Gynaecol Can 2014;36:416-41.

7Magee LA, Pels A, Helewa M, et al. Canadian Hypertensive Disorders of Pregnancy (HDP) Working Group. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy Hypertens 2014;4:105-45.

8Kallela J, Jääskeläinen T, Kortelainen E, et al. The diagnosis of pre-eclampsia using two revised classifications in the Finnish Preeclampsia Consortium (FINNPEC) cohort Kallela et al. BMC Pregnancy and Childbirth 2016;16:221.

9Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, et al. The classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy: a revised statement from the ISSHP. Pregnancy Hypertens 2014;4:97-104.

10NICE Clinical Guideline 107. Hypertension in Pregnancy; The Management of Hypertensive Disorders During Pregnancy. Issued 2010, last modified: January 2011. Available online at:https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/resources/guidance-hypertension-in-pregnancy-pdf(accessed September 26, 2015).

11Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med 2006;12:642-9.

12Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med 2006;355:992-1005.

13Yamada T, Obata Yasuoka M, Hamada H, et al. Isolated gestational proteinuria preceding the diagnosis of preeclampsia– an observational study. Acta Obstet Gynecol Scand 2016;95:1048-54.

14Ekiz A, Kaya B, Polat I, et al. The outcome of pregnancy with new onset proteinuria without hypertension: retrospective observational study. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29:1765-9.

15Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1(sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649-58.

16Rana S, Karumanchi SA, Lindheimer MD. Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in preeclampsia. Hypertension 2014;63:198-202.

17Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, et al. Pre-eclampsia. Lancet 2010;376:631-44.

18Rana S, Schnettler WT, Powe C, et al. Clinical characterization and outcomes of preeclampsia with normal angiogenic profile. Hypertens Pregnancy 2013;32:189-201.

19Holston AM, Qian C, Yu KF, et al. Circulating angiogenic factors in gestational proteinuria without hypertension. Am J Obstet Gynecol 2009;200:392.e1-10.

20Akaishi R, Yamada T, Morikawa M, et al. Clinical features of isolated gestational proteinuria progressing to pre-eclampsia: retrospective observational study. BMJ Open 2014;4:e004870.

21Pettit F, Mangos G, Davis G, et al. Pre-eclampsia causes adverse maternal outcomes across the gestational spectrum. Pregnancy Hypertens 2015;5:198-204.

22Erkenekli K, Iskender C, Oztas E, et al. Clinical, but not laboratory features are predictive of risk of subsequent development of preeclampsia in patients with isolated proteinuria after midgestation. Hypertension in Pregnancy 2015;34:495-505.

23Ohkuchi A, Hirashima C, Matsubara S, et al. Serum sFlt1:PlGF ratio, PlGF, and soluble endoglin levels in gestational proteinuria. Hypertens Pregnancy 2009;28:95-108.

24Shinar S, Asher-Landsberg J, Schwartz A, et al. Isolated proteinuria is a risk factor for pre-eclampsia: a retrospective analysis of the maternal and neonatal outcomes in women presenting with isolated gestational proteinuria. Journal of Perinatology 2016;36:25-9.

İzole Gestasyonel Proteinürisi Olan Gebelerde Preeklampsi Gelişimini Tetikleyen Risk Faktörleri ve Perinatal Sonuçlar