ÖZET

Sonuç:

Çalışmamız KBH hastalarında FKM tedavisi ilişkili hipofosfatemi sıklığının literatür ile uyumlu oranlarda olduğunu göstermiştir. Bazal fosfor düzeyi düşük hastalarda FKM tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Bulgular:

Hasta grubunun yaş ortalaması 68,8±10,2 (%69 kadın) idi. Serum kreatinin ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı ortalamaları sırasıyla 2,3±1,1 mg/dL ve 29,7±17,6 mL/dk/1,73 m2 bulundu. FKM sonrası 1. haftada kontrol grubundaki 11 hastadan beşinde (%44,5) ve KBH grubundaki 32 hastadan üçünde (%9,4) hipofosfatemi gelişti (p=0,008). Lineer regresyon analizine göre bazal fosfor düzeyi hipofosfateminin tek ön görücüsü olarak tespit edildi (p=0,006).

Yöntemler:

Tek merkezli ve retrospektif olan pilot çalışmamıza Ocak 2018-Ocak 2019 arasında nefroloji polikliniğine başvurup FKM tedavisi alan toplam 43 erişkin hasta alındı. Diyalize girmeyen 32 KBH hastası KBH grubunu oluştururken, demir eksikliği anemisi tanısıyla FKM tedavisi verilen ve böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan 11 hasta kontrol grubunu oluşturdu. Tedavi öncesi ve sonrası serum fosfor düzeylerine ulaşılamayan hastalar dışlandı.

Amaç:

Çalışmamızda kronik böbrek hastalığı (KBH) olanlarda ferrik karboksimaltoz (FKM) tedavisinin hipofosfatemi insidansını ortaya çıkarmayı ve hipofosfatemi gelişimini öngörücü faktörleri irdelemeyi amaçladık.

Anahtar Kelimeler:

Kronik böbrek hastalığı, ferrik karboksimaltoz, hipofosfatemi

Giriş

Anemi kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalarda birçok semptomun altında yatan neden olduğu gibi; bu hastalarda mortalite ve hastane yatışlarının önde gelen nedenlerinden biridir (1,2). KBH evre 3’te ortaya çıkmaya başlayan aneminin prevalansı glomerüler filtrasyon hızı (GFH) düştükçe artmaktadır (3). KBH’deki aneminin etiyolojisinde özellikle eritropoetin üretiminin yetersizliği yatmaktadır. KBH hastalarında anemiyi derinleştiren en önemli neden ise demir eksikliği anemisidir (DEA). Eritropoezi uyaran ilaçlara yeterli yanıtın alınabilmesi için demir depolarının yeterliliği sağlanmalıdır. Kılavuzlara göre KBH hastalarında hemoglobin konsantrasyonunda artış isteniyorsa ve laboratuvar kriterleri sağlanıyorsa (transferin satürasyonu <%30 ve ferritin <500 ng/mL) intravenöz (iv) demir kullanılabilir (4).

Ferrik karboksimaltoz (FKM) iv demir preparatları içerisinde yüksek dozda ve hızlı uygulanabilir olan bir formdur (5,6). İçlerinde FKM’nin de olduğu intravenöz demir preperatlarının önemli bir yan etkisi tedavisi sonrasında erken dönemde gelişen geçici hipofosfatemidir (7,8). Gelişen hipofosfateminin nedeni tam olarak bilinmemektedir. Bununla beraber hem tübüler fosfat reabsorbsiyonun inhibisyonu, hem de vitamin D’nin 1-alfa hidroksilasyonunun bozulması, fosfatürik bir hormon olan fibroblast büyüme faktörü-23’ün (FGF-23) iv demir ilişkili hipofosfatemide bir rolü olduğunu göstermektedir (9,10). Tek doz FKM tedavisi sonrası geçici plazma fosfat düşüklüğü görülebilmektedir. Fosfat seviyesi normal aralığa 4.-12. haftalarda dönmektedir. Klinik pratikte tekrarlayan doz gerektiren ve demir kaybı devam eden hastalarda uzamış hipofosfatemiler ve bunun neden olduğu osteomalazi ve kas gücü kaybı bildirilmiştir (11-13). Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda FKM’nin hipofosfatemi geliştirme insidansı yüksektir (14). Hemodiyalize girmeyen KBH hastalarında FKM ile yapılan hipofosfatemi çalışmaları sınırlıdır. Çalışmamızda KBH hastalarında FKM tedavisinin hipofosfatemi insidansını ortaya çıkarmayı ve hipofosfatemi gelişimini öngörücü faktörleri irdelemeyi amaçladık.

Yöntemler

Tek merkezli ve retrospektif olan pilot çalışmamızda DEA tanısı koyulup FKM tedavisi verilen ve hemodiyalize girmeyen 32 KBH hastası KBH grubunu oluştururken, DEA tanısıyla FKM tedavisi verilen ve böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan 11 hasta kontrol grubunu oluşturdu. KBH grubu için çalışmaya dahil olma kriterleri şu şekildeydi:

• Böbrek Hastalığı Sonuçları Kalite Girişimi kriterlerine (15) göre KBH tanısına sahip olmak (KBH grubu için)

• Hemodiyaliz ya da periton diyaliz tedavisi almıyor olmak

• 18 yaşından büyük olmak

• Hematolojik ya da non-hematolojik aktif malignitesi olmamak

• Tedaviden önceki 1 aylık dönemde ve FKM tedavisi sonrası 5 ila 10 gün içerisinde serum fosfor düzeylerine ulaşılabiliyor olmak

Ocak 2018-Ocak 2019 arasında nefroloji polikliniğine başvurup FKM tedavisi alan hastalar retrospektif olarak incelendi. Tedavi öncesi ve sonrası serum fosfor düzeylerine ulaşılamayan hastalar dışlandı. Sekiz saat açlık sonrası alınan kan örneklerinden hemoglobin Sysmex XN 1000 cihazı ile, kreatinin, ferritin, transferin satürasyonu (TSAT), kalsiyum, fosfor, parathormon, 25-OH vitamin D ise Roche Cobos 6000 cihazı ile çalışıldı, Hastaların kimlik bilgileri, boy, kilo, diyabet varlığı, laboratuvar parametreleri, kullanılan FKM dozu, 1. hafta serum fosfor, ferritin ve hemoglobin (Hg) değerleri not edildi. Tahmini GFH (tGFH) değeri için “Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyolojisi” (CKD-EPI) formülü kullanıldı. Veriler SPSS 22.0 veri tabanına aktarıldı. Hipofosfatemi, serum fosfor düzeyinin normalin alt sınırının altında (<2,6 mg/dk) olması; ağır hipofosfatemi serum fosfor düzeyinin <1 mg/dL olması şeklinde tanımlandı.

Çalışma için, İstanbul Medipol Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu Başkanlığı’nın 02.07.2018 tarihli 10840098-604.01.01-E.21636 sayılı etik kurul onayı alınmıştır.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel değerlendirme için SPSS 22.0 bilgisayar istatistik programı kullanıldı. Sürekli değişkenlerin dağılımının normal olup olmadığını değerlendirmek için Shapiro-Wilk testi kullanıldı. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma olarak verildi. Normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenler ortanca-IQR (çeyrekler arası aralık) olarak gösterildi. Nominal değişken verileri yüzde (%) olarak verildi.

İki grup arasındaki istatistiksel değerlendirmeler için, normal dağılımın olduğu sayısal verilerde Student t-testi ve normal dağılıma uymayan sayısal verilerde Mann-Whitney U testi kullanıldı. Sayısal olmayan (kategorik) verilerin değerlendirilmesi ki-kare testiyle yapıldı. Çoklu değişken analizi için lineer regresyon analizi kullanıldı. P değerinin 0,05’den küçük olması istatistiksel anlamlılık olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışmamıza hasta grubundan 32 ve kontrol grubundan 11 olmak üzere toplam 43 hasta dahil edildi. Hasta grubunun %69’unu kadınlar oluşturmaktaydı. Yaş ortalaması 68,8±10,2 idi. Serum kreatinin ortalaması 2,3±1,1 mg/dL iken, tGFH ortalaması 29,7±17,6 mL/dk/1,73 m² bulundu. KBH evrelerine göre hastalar gruplara ayrıldığında üç hasta evre 5 (%9), 16 hasta evre 4 (%50), sekiz hasta (%25) evre 3b, dört hasta (%13) evre 3a ve bir hasta (%3) evre 1 KBH idi (Şekil 1). Evre 1 KBH olan tek hasta böbrek transplantasyonlu ve hipermenoresi olan bir kadın hastaydı. Evre 2 KBH hastası çalışmamızda yer almadı. Hastaların Hb ortalaması 10,4±1,1 g/dL iken, ferritin ortalaması 64±61 ng/mL, TSAT ortalaması %17,2±9,7 ve bazal fosfor ortalaması ise 4,08±0,84 mg/dL bulundu.

Şekil 1

Kontrol grubunun hepsi kadın cinsiyetteydi ve yaş ortalaması 41±15 idi. Serum kreatinin ortalaması 0,7±0,1 mg/dL, tGFH ortalaması 102±21 mL/dk/1,73 m², Hb ortalaması 10,6±1,3 g/dL, ferritin ortalaması 15±18,8 ng/mL, TSAT ortalaması %9,9±4,3 ve bazal fosfor ortalaması ise 3,7±0,2 mg/dL bulundu.

İki grubun bazal karakteristikleri karşılaştırıldığında kontrol grubu anlamlı olarak daha gençti. Laboratuvar değerleri karşılaştırıldığında kontrol grubunda kreatinin, ferritin, TSAT, C-reaktif protein, bazal fosfor değerleri KBH grubuna göre anlamlı olarak daha düşük saptandı. Her iki grubun karşılaştırılması Tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1

Kontrol grubundaki 11 hastadan dördüne 500 mg, yedisine ise 1000 mg FKM verilmişti. KBH grubunda ise 32 hastadan 28’ine 500 mg, dördüne ise 1000 mg FKM verilmişti. Dolayısıyla kontrol grubuna anlamlı olarak daha yüksek FKM verilmişti.

FKM sonrası 1. haftada kontrol grubundaki 11 hastadan beşinde (%44,5) ve KBH grubundaki 32 hastadan üçünde (%9,4) hipofosfatemi gelişti (p=0,008) (Şekil 2). Kontrol grubunda hipofosfatemi gelişen beş hastanın üçüne 1000 mg, ikisine ise 500 mg FKM verilmişti. KBH grubunda hipofosfatemi gelişen üç hastanın hepsine 500 mg FKM verilmişti.

Şekil 2

FKM tedavisi sonrası birinci hafta hipofosfatemi gelişen ve gelişmeyen hastalar karşılaştırıldığında (Tablo 2), hipofosfatemi gelişen grupta tGFH (p=0,08) ve fosfor düşüşü (p=0,004) anlamlı olarak yüksek, bazal fosfor düzeyi ise (p=0,004) anlamlı olarak daha düşüktü.

Tablo 2

Hipofosfatemiye etki eden faktörlerin araştırılması için lineer regresyon analizi yapıldı (Tablo 3). Buna göre bazal fosfor düzeyi hipofosfateminin tek ön görücüsü olarak tespit edildi (p=0,006).

Tablo 3

Tartışma

Çalışmamız KBH hastalarında demir eksiliği anemisi tedavisinde sık kullanılan FKM tedavisinin hipofosfatemi riskini ortaya koymayı ve hipofosfatemiye etki eden faktörleri araştırmayı hedeflemiştir.

İV demir preperatlarının hipofosfatemi geliştirme mekanizması üzerine birçok teori ortaya koyulmuştur. Net mekanizma halen bilinmemekle beraber farklı demir preperatlarının FGF-23’ün intrasellüler metabolizması üzerine değişken etkisi, artmış fraksiyonel fosfor atılımı ve azalmış aktif vitamin D üretimi üzerinde durulmaktadır (9,16). İv demir ve FGF-23’ün hipofosfatemik etkisi hipermenoresi olan kadınlarda gösterilmiştir (9). Ancak hemodiyaliz hastalarında yapılan çalışmalar bu hasta grubunda bu teoriyi desteklememektedir (17-19). Huang ve arkadaşları diyalize girmeyen KBH hastalarında FKM tedavisi sonrası FGF-23’ün biyolojik olarak aktif formu olan intakt FGF-23’ün (iFGF-23) akut olarak yükseldiğini, bunu artmış fraksiyonel fosfat eksresyonunun izlediğini ve sonuç olarak serum fosfat düzeylerinin düştüğünü göstermişlerdir (20). Aynı çalışmada FKM ilşkili hipofosfateminin prediktörleri, düşük bazal serum fosfat düzeyi ve FKM dozu olarak bulunmuştur.

Çalışmamıza alınan her iki grubun bazal özelliklerine bakıldığında kadın cinsiyetin hakim olması, DEA’nin kadınlarda daha sık görülmesi nedeniyle beklenen bir bulguydu. Kontrol grubunun anlamlı olarak daha genç olması da DEA’nin benzer epidemiyolojik faktörlerine bağlıydı. Bunun dışında iki grup arasında vücut kitle indeksi, diyabet varlığı, bazal Hb, kalsiyum, 25-OH vitamin D açısından anlamlı fark saptanmadı.

Çalışmamıza alınan hastalardan hiçbirinde ciddi ilaç ilişkili yan etki görülmedi. Literatürde böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda FKM sonrası hipofosfatemi sıklığı %45-64 oranlarında bildirilmiştir (14,21). Bizim çalışmamızda FKM sonrası 1. haftada kontrol grubundaki 11 hastanın beşinde (%44,5) hipofosfatemi gelişti. Diyalize girmeyen KBH hastalarında yapılan çalışmalarda FKM ilişkili hipofosfatemi ise hastaların %2,7-%18,5’inde bildirilmiştir (22,23). Çalışmamızda ise KBH grubundaki 32 hastadan üçünde (%9,4) hipofosfatemi gelişti. Gerek kontrol grubunda gerekse KBH grubunda gelişen hipofosfatemi oranları literatür ile uyumlu idi. İki grup arasında hipofosfatemi gelişimi açısından istatistiksel açıdan anlamlı fark saptandı (p=0,008). Hipofosfatemi, olgularının hiçbiri semptomatik değildi ve ağır hipofosfatemi (<1,0 mg/dL) hiçbir olguda gözlemlenmedi.

KBH grubunda hipofosfatemi insidansının düşük olmasının görünen en önemli nedeni; iki grup arasında beklenen bir bulgu olan ve istatistiksel açıdan anlamlılığa da ulaşan bazal fosfor düzeyi yüksekliğidir. KBH hastalarında hiperfosfatemi genellikle tGFH 30 mL/dk/1,73 m² altına düştüğünde başlamaktadır. KBH grubunun %59’unun evre 4 ve evre 5 olduğu, evre 1 ve evre 2’den toplam sadece bir hasta bulunması hesaba katıldığında hipofosfatemi insidansının KBH grubunda daha düşük olması kaçınılmaz olarak gözükmektedir.

Çalışmamızın retrospektif karakterde olması ve dolayısıyla grupların randomize olmaması nedeniyle kontrol grubundaki daha çok hasta daha yüksek dozda (1000 mg) FKM aldı. Buna rağmen kontrol grubunda hipofosfatemi gelişen beş hastanın üçüne 1000 mg, ikisine ise 500 mg FKM verilmişti. KBH grubunda hipofosfatemi gelişen üç hastanın hepsine 500 mg FKM verilmişti. Hasta grubunda 1000 mg FKM verilen hiçbir hastada hipofosfatemi gelişmedi.

Parenteral demir preperatları kullanımı sonrası gelişen hipofosfatemi genellikle geçici ve hafif hipofosfatemidir. Bununla beraber klinik pratikte tekrarlayan doz gerektiren ve demir kaybı devam eden hastalarda uzamış hipofosfatemiler ve bunun neden olduğu osteomalazi ve kas gücü kaybı bildirilmiştir (11-13). Dolayısıyla özellikle bu grup hastalarda hipofosfatemi gelişiminin prediktörlerini bilmek klinisyene gereken özeni göstermesine yardımcı olabilir. Huang ve ark. (20) 25 diyalize girmeyen KBH hastası üzerinde yaptıkları çalışmada 1. hafta fosfor düzeyinin tek değişkenli analizde prediktörleri bazal serum fosfat, iFGF-23 ve 1,25 dihidroksi vitamin D düzeyleri bulunmuştur. Bu çalışmada FKM dozu hipofosfatemiyi öngörmüyordu. Ancak, bu çalışmadaki gebe ve kontrol grubu da analize dahil edildiğinde FKM dozunun artması da hipofosfatemiyi öngörüyordu. Bizim çalışmamızda birinci hafta hipofosfatemi gelişminin tek ön görücüsü bazal serum fosfor düzeyi idi (p=0,006). Özellikle KBH grubunda sadece dört hastada 1000 mg FKM dozu seçilmesi, dozun hipofosfatemiyi ön görmesi konusunda yetersiz kalmasına neden olmuş olabilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın ciddi sınırlamaları mevcuttur. Hasta ve kontrol grubunun örneklem sayısının düşük olması, yaş ortalamalarının korele olmaması, çalışmanın retrospektif karakterde olması, iFGF-23 ve aktif vitamin D düzeylerinin bakılmaması eksiklikler olarak göze çarpmaktadır. Ayrıca hastaların alkol alma durumları, malabsorbsiyon veya malnütrisyon anamnezleri ve proton pompa inhibitörü kullanımı gibi hipofosfatemi etiyolojisinde yer alabilecek faktör verilerinin, çalışmanın retrospektif karakteri nedeniyle eksik olması bir diğer sınırlamadır. KBH hastalarında hipofosfatemi patogenezinin açıklanması ve hipofosfatemiyi öngörücü faktörlerin ortaya koyulması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Çalışmamız KBH hastalarında FKM tedavisi ilişkili hipofosfatemi sıklığının literatür ile uyumlu oranlarda olduğunu, özellikle 500 mg FKM dozunun bu hasta grubunda güvenli olabileceğini göstermiştir. Özellikle bazal fosfor düzeyi düşük hastalarda ve altta yayan osteomalazisi olanlarda FKM tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Yazarlık Katkıları

Konsept: A.Ş. Dizayn: A.Ş. Veri Toplama veya İşleme: A.Ş., A.E.D. Analiz veya Yorumlama: A.Ş. Literatür Arama: A.Ş., A.E.D. Yazan: A.Ş.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından herhangi bir çıkar çatışması belirtilmedi.

Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için herhangi bir mali destek almadıklarını bildirmişlerdir.

Kaynaklar

Ma JZ, Ebben J, Xia H, Collins AJ. Hematocrit level and associated mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10:610-9.

Xia H, Ebben J, Ma JZ, Collins AJ. Hematocrit levels and hospitalization risks in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10:1309-16.

Astor BC, Muntner P, Levin A, Eustace JA, Coresh JA. Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med 2002;162:1401-8.

Mcmurray JJV, Parfrey PS, Adamson JW, et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney inter Suppl 2012;2:279-335.

Geisser P. The pharmacology and safety profile of ferric carboxymaltose (Ferinject): structure/reactivity relationships of iron preparations. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11-6.

Funk F, Ryle P, Canclini C, Neiser S, Geisser P. The new generation of intravenous iron: chemistry, pharmacology, and toxicology of ferric carboxymaltose. Arzneimittelforschung 2010;60:345-53.

Van Wyck DB, Mangione A, Morrison J, Hadley PE, Jehle JA, Goodnough LT. Large-dose intravenous ferric carboxymaltose injection for iron deficiency anemia in heavy uterine bleeding: a randomized, controlled trial. Transfusion 2009;49:2719-28.

Shimizu Y, Tada Y, Yamauchi M, et al. Hypophosphatemia induced by intravenous administration of saccharated ferric oxide. Another form of FGF23-related hypophosphatemia. Bone 2009;45:814-6.

Wolf M, Koch TA, Bregman DB. Effects of iron deficiency anemia and its treatment on fibroblast growth factor 23 and phosphate homeostasis in women. J Bone Miner Res 2013;28:1793-803.

Wolf M, Chertow GM, Macdougall IC, Kaper R, Krop J, Strauss W. Randomized trial of intravenous iron-induced hypophosphatemia. JCI Insight 2018;3:e124486.

Fierz YC, Kenmeni R, Gonthier A, Lier F, Pralong F, Coti Bertrand P. Severe and prolonged hypophosphatemia after intravenous iron administration in a malnourished patient. Eur J Clin Nutr 2014;68:531-3.

Mani LY, Nseir G, Venetz JP, Pascual M. Severe hypophosphatemia after intravenous administration of iron carboxymaltose in a stable renal transplant recipient. Transplantation 2010;90:804-5.

Vandemergel X, Vandergheynst F. Potentially life-threatening phosphate diabetes induced by ferric carboxymaltose injection: a case report and review of the literature. Case Rep Endocrinol 2014;2014:843689.

Bager P, Hvas CL, Dahlerup JF. Drug-specific hypophosphatemia and hypersensitivity reactions following different intravenous iron infusions. Br J Clin Pharmacol 2017;83:1118-25.

Inker LA, Astor BC, Fox CH, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD. Am J Kidney Dis 2014;63:713-35.

Wolf M, White KE. Coupling fibroblast growth factor 23 production and cleavage: iron deficiency, rickets, and kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2014;23:411-9.

Iguchi A, Kazama JJ, Yamamoto S, et al. Administration of ferric citrate hydrate decreases circulating FGF23 levels independently of serum phosphate levels in hemodialysis patients with iron deficiency. Nephron 2015;131:161-6.

Takeda Y, Komaba H, Goto S, et al. Effect of intravenous saccharated ferric oxide on serum FGF23 and mineral metabolism in hemodialysis patients. Am J Nephrol 2011;33:421-6.

Yamashita K, Mizuiri S, Nishizawa Y, Kenichiro S, Doi S, Masaki T. Oral iron supplementation with sodium ferrous citrate reduces the serumintact and c-terminal FGF23 levels of maintenance hemodialysis patients. Nephrology (Carlton) 2016;22:947-53.

Huang LL, Lee D, Troster SM, et al. A controlled study of the effects of ferric carboxymaltose on bone and haematinic biomarkers in chronic kidney disease and pregnancy. Nephrol Dial Transplant 2018;33:1628-35.

Schaefer B, Würtinger P, Finkenstedt A, et al. Choice of High-Dose Intravenous Iron Preparation Determines Hypophosphatemia Risk. PLoS One 2016;11:e0167146.

Onken JE, Bregman DB, Harrington RA, et al. Ferric carboxymaltose in patients with iron-deficiency anemia and impaired renal function: the REPAIR-IDA trial. Nephrol Dial Transplant 2014;29:833-42.

Lysen-Williamson KA, Keating GM. Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron-deficiency anaemia. Drugs 2009;69:739-56.

İntravenöz Ferrik Karboksimaltoz Verilen Kronik Böbrek Hastalarında Hipofosfatemi Sıklığı ve Hipofosfatemiye Etki Eden Faktörler