ÖZET

Glomerüler hastalıklarda renal biyopsi tanısal olarak altın standarttır. Tanı anında böbrek fonksiyonlarından, izlem ve uygun immünsüpresif tedavilerden diğer GN’lerde olduğu gibi FSGS’de mortalite ve klinik seyir açısından etkilenmektedir.

FSGS ve diğer primer GN’liler erkeklerde daha fazla görülmekteydi (sırasıyla %55,9 ve %65,3; p=0,033). Nefrotik sendrom, FSGS (%41,2) ve primer GN’lerde (%57,7) daha fazla görülmekteydi. FSGS hastalarında tam remisyon %54,4’tü ve hastaların %63,2’si tedavi almaya devam etmekteydi. Biyopsi bulgularında FSGS hastalarında interstisyal enflamasyon %100, fibrozis %98,5 olarak izlenmekteydi (p değerleri sırasıyla 0,010 ve <0,001). Tedavi sonrası serum albümin değerinde artış; proteinüri, total kolesterol, trigliserit ve düşük dansiteli lipoprotein kolesterol değerlerinde azalma olduğu izlendi (p<0,001 bütün değerler için). Mortalite analizinde, kreatin düzeyinin 1,48, GN tipinin (sekonder GN) 8,14 kat mortaliteyi arttırdığı tespit edildi (p<0,001).

Çalışmamızda 1 Ocak 2009-31 Aralık 2014 tarihleri arasında renal biyopsi ile tanı koyulan FSGS ve diğer GN hastaları klinik, laboratuvar özellikleri, tedaviye yanıtları ve mortalite ile ilgili risk faktörleri bakımından retrospektif olarak incelendi. Ortalama takip süresi 22 (8-76) aydı.

Fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) dünya genelinde en sık görülen glomerülonefritler (GN) arasında yer almaktadır. Hastalık tedaviye rağmen son dönem böbrek yetmezliğine ilerleyebilmektedir. Çalışmamızda FSGS ile primer ve sekonder GN’leri klinik ve histopatolojik verilerine göre retrospektif olarak değerlendirdik.

Giriş

Fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS), primer glomerülopatiler arasında yer alan ve kronik böbrek yetmezliğine kadar ilerleyebilen bir hastalıktır. Yapılan çalışmalarda son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olanlarda FSGS %2,3 olarak tespit edilmiştir. Bu oran membranöz glomerülonefrit (GN) hastalarında ve immünoglobülin A (IgA) nefropatililerde sırasıyla %0,4 ve %0,3 olarak bulunmuştur (1,2). FSGS primer hastalık olarak saptanabileceği gibi ilaçlar (bifosfonat, interferon vb.), madde kullanımı (eroin, esrar vb.), obezite, orak hücreli anemi, renal displazi, HİV, parvovirüs B19, genetik faktörler (NPH1, NPH2, R229Q, CD2AP, α aktinin-4, transiyent reseptör potansiyel katyon kanal mutasyonu vb.) gibi sekonder nedenlere bağlı da gelişebilir (3). FSGS klasik (başka türlü sınıflandırılamayan), selüler, tip varyant, kollapsing varyant ve perihiler olmak üzere histopatolojik olarak beş alt gruba ayrılır (4). Hastaların %70’i günlük üç gramın üzerinde proteinüri ile başvurmaktadır. Yine hastaların %30-45’inde hipertansiyon, hematüri vb. bulgular izlenebilir (2,3). Nefrotik düzeyde proteinürisi olanlarda (≥3,5 g/gün) SDBY’ye gidiş daha agresiftir (yaklaşık 5-10 yıl içinde). Masif proteinürisi olanlarda (>10-14 g/gün) bu seyir daha hızlı ilerler (ortalama 2-3 yıl). Hastalığın primer tedavisinde anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACE inh.) ve anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) yer almaktadır. Tedaviye yanıt alınamayan olgularda immünsüpresif tedavi uygulanmaktadır (steroid, kalsinörin inhibitörleri, mikofenolat mofetil vb.). Remisyona giren hastalarda genel sağkalım %90 iken, remisyona girmeyenlerde bu oran %35’in altındadır (5).

Çalışmamızda renal biyopsi ile FSGS tanısı konulan hastaları, primer ve sekonder GN hastaları ile karşılaştırdık. Klinik ve laboratuvar veriler, tedaviye yanıt ve mortalite açısından üç grup retrospektif olarak değerlendirildi. Çalışmamız retrospektif olduğundan hasta onamı alınmadı.

Yöntemler

Nefroloji kliniğinde 1 Ocak 2009 ile 31 Aralık 2014 tarihleri arasında renal biyopsi yapılan hastaların kayıtları retrospektif olarak değerlendirildi. Biyopsi tanısında en az yedi glomerül görülmesi ve vasküler tutulum olması dikkate alındı. Hipertansif ve diyabetik böbrek biyopsi bulguları olanlar çalışma dışı bırakıldı. Böbrek biyopsisi ile FSGS, primer ve sekonder GN tanısı alan hastalar çalışmaya alındı. Hastalar FSGS, primer GN (membranöz GN, IgA nefropatisi, minimal değişiklik hastalığı ve membranoproliferatif GN) ve sekonder GN (AA ve AL amiloidoz, hızlı ilerleyen GN, lupus nefriti, akut ve kronik tübülointerstisyal nefrit) olarak üç gruba ayrıldı. Hastaların yaş, cinsiyet, serum Ig, kompleman, tedavi öncesi ve sonrası kreatinin, serum albümin, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), proteinüri sonuçları değerlendirildi. Bunun yanında FSGS, primer ve sekonder GN’lerin tedavi yanıtları, uygulanan tedaviler incelendi. Günlük idrar protein atılımı (İPA) <300 mg/gün olanlar komplet remisyon olarak kabul edildi. İPA >300 mg/gün ile <3,5 g/gün olan ya da başlangıç değerine göre %50 azalan hastalar parsiyel remisyonda olarak kabul edildi (6). Tedaviye ilk yanıt en erken tedavi başlangıcından üç ay sonra değerlendirildi. Diyabetik, hipertansif glomerüler bulguları olanlar çalışmaya alınmadı. GFR, böbrek hastalığında diyetin modifikasyonu [GFR=186×plazma kreatinin-1,154× age-0,203× 1,212 (eğer siyahi ırk ise)×0,742 (eğer kadın ise)] formülü ile hesaplandı. Hastaların izlem süreci boyunca tedavilere verdikleri klinik ve laboratuvar yanıt çalışmanın primer sonlanım noktası olarak belirlendi.

İstatistiksel Analiz

Sürekli değişkenler için betimleyici istatistikler medyan (minimum-maksimum), kategorik değişkenler için frekans ve yüzde olarak verilmiştir. Sürekli değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis ve Mann-Whitney U, Wilcoxon testleri kullanılmıştır. Zamana bağlı sürekli kategorik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılmasında ki-kare, Fisher’in kesin ki-kare testi ve Freeman Halton testi kullanılmıştır. Risk faktörlerinin belirlenmesinde lojistik regresyon analizi uygulanmış ve olası değerler (odds ratio) belirtilmiştir. İstatistiksel analiz IBM SPSS 20 paket programı kullanılmıştır ve p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular

Renal biyopsi yapılan 384 hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi (68 FSGS, %17,7; 196 primer GN, %51,04; 120 sekonder GN, %31,25). FSGS dışında primer GN’ler arasında membranöz GN %54,6, IgA nefropatisi %27,5, minimal değişiklik hastalığı %10,7 ve membranoproliferatif GN %7,1 oranında izlenmekteydi. Sekonder GN olarak AA amiloidoz %55,8, AL amiloidoz %5,8, hızlı ilerleyen GN %15,8, lupus nefriti %15,8, akut ve kronik tübülointerstisyal nefrit %5,8 olarak saptandı. FSGS hastalarının yaş ortalamaları 36,5 (20-76) yıldı ve diğer iki grupla karşılaştırıldığında daha düşüktü (p<0,001). FSGS ve primer GN’lerde hastaların çoğu erkekti (sırasıyla %55,9, %65,3, p=0,033). FSGS ve primer GN’lerde nefrotik sendrom daha fazla gözlenirken (sırasıyla %41,2, %57,7), sekonder GN’lerde başvuru anında kronik böbrek yetmezliği ve nefritik sendrom daha fazlaydı (her ikisi için %32,5, p<0,001). Serum IgA düzeyi primer GN’lerde daha yüksekti (p<0,001). FSGS hastalarının %27,9’u steroid, %41,2’si siklosporin A (CsA), %10,3’ü ACE inh veya ARB tedavisi almaktaydı. FSGS hastalarının %54,4’ünde, primer GN’lerin %49,5’inde tedaviye tam yanıt izlenirken, sekonder GN’lerin %55,8’inde tedaviye rağmen SDBY gelişmişti. Mortalite oranı diğer iki grupla karşılaştırıldığında sekonder GN’lilerde %18,3 oranındaydı ve daha yüksekti. FSGS hastalarının %11,7’sine renal transplantasyon uygulandığı ve bu hastaların %25’inde graft kaybı olduğu görüldü. FSGS’lilerin %13,2’si, primer GN’lilerin %6,6’sı, sekonder GN’lilerin %10’u hemodiyaliz tedavisi ile takip edilmekteydi. Klinik ve demografik bulgular Tablo 1’de özetlenmiştir.

Renal biyopsi bulguları incelendiğinde FSGS hastalarında mezengiyal proliferasyon %66,2, interstisyal enflamasyon %100, interstisyal fibrozis %98,5, tübüler atrofi %92,6 görüldü (p<0,001) (Tablo 2). Tedavi öncesi ve sonrası laboratuvar değerleri karşılaştırıldığında serum albümin değerlerinde artış [3,6 (1,8-4,3) g/dL’den 4 (2,5-4,6) g/dL’ye], günlük idrar protein atılımında azalma [3,86 (0,1-9,6) g/gün’den 0,65 (0,01-5,2) g/dL’ye], total kolesterolde azalma [230 (123-380) mg/dL’den 203 (100-325) mg/dL’ye], LDL kolesterolde azalma [153 (67-255) mg/dL’den 146 (56-328) mg/dL’ye], trigliseritte azalma [160,5 (77-405) mg/dL’den 146 (63-364) mg/dL’ye] saptandı (p<0,001) (Tablo 3).

FSGS, primer ve sekonder GN hastalarında tedavi öncesi ve sonrası laboratuvar değerlerindeki değişim karşılaştırıldığında serum albümin, günlük İPA ve eGFR’de gruplar arasında anlamlı fark saptandı (serum albümin ve günlük İPA için p<0,001, eGFR için p=0,025) (Tablo 4). FSGS, diğer iki grupla istatistiksel olarak farklılık gösteren bu bulgular açısından karşılaştırıldı. FSGS, primer GN ile karşılaştırıldığında, serum albümin değerinde primer GN’lilerde daha fazla artış olduğu gözlendi (p<0,001). FSGS, sekonder GN’lilerle karşılaştırıldığında günlük İPA FSGS hastalarında daha fazla düştüğü belirlendi (p=0,038). Sekonder GN’lilerde eGFR’de daha fazla azalma görüldü (p=0,001) (Tablo 5).

FSGS hastalarının sadece %1,47’si kaybedildiği ve bu oranın sekonder GN’lilerde daha yüksek olduğu görüldü (%18,33). Mortalite açısından lojistik regresyon analizi yapıldığında kreatinin 1,48 kat (%95 CI, OR: 1,19-1,68; p<0,001) ve GN türü (sekonder) 8,14 kat (%95 CI, OR: 1,36-62,24; p=0,042) anlamlı bulundu (Tablo 6, 7).

Tartışma

Çalışmamızda altı yıllık süreçte renal biyopsi ile tanı konulan FSGS olgularını diğer primer ve sekonder GN hastalarıyla karşılaştırdık. FSGS en sık görülen primer GN’ler arasında yer almaktadır. Hastalığın gelişiminde genetik, ilaçlar ve çevresel faktörler etkin olabilir. Hastalık ağır proteinüri ile seyretmekte ve tedaviye rağmen SDBY’ye ilerleyebilmektedir. Spontan remisyon hastaların <%5’inde gözlenmektedir. Hastalığın dağılımı dünya genelinde değişkenlik göstermektedir (7). Suudi Arabistan’da renal biyopsi yapılan 120 GN hastasının değerlendirildiği bir çalışmada hastaların %46,7’sinin FSGS olduğundan bahsedilmiştir. Hindistan’da GN hastalarının %20’sinin FSGS tanısı aldığı, bu oranın  Avustralya’da %21,27 olduğu  ifade edilmiştir. Fransa’da FSGS insidansı milyonda 20’nin üstünde gözlenmişti. Birçok çalışmada FSGS’nin  erkeklerde daha fazla görüldüğü belirtilmektedir (8-11). Bizim çalışmamızda FSGS oranı %17,7 idi ve diğer çalışmalarla benzer olarak hastalarımızın çoğunluğu erkekti.

Fransa’da yapılan 7 yıllık süreçte 536 GN hastasının değerlendirildiği bir çalışmada proteinüri ortalama 3,7 g/gün, eGFR ortalama 56 mL/dk/1,73 m2 olarak tespit edilmiştir (12). Chou ve ark.’nın (13) renal biyopsi yapılan 987 hastayı incelediği bir çalışmada; primer GN tanısı alan 580 hastanın %22,7’sinin FSGS hastası olduğu, 407 hastanın sekonder GN tanısı aldığından bahsedilmiştir (hızlı ilerleyen GN, tübülointerstisyal nefrit vb.). FSGS hastalarının ortalama yaşlarının 44,3±15,1 yıl, eGFR’lerinin 56,8±33,7 mL/dk/1,73 m2, yıllık eGFR düşüşünün 4,6 mL/dk/1,73 m2 olduğu ve kan üre azotu ve kreatinin düzeylerinin diğer GN’lilerle kıyaslandığında daha yüksek olduğu görülmüştür.

Kolombiya’da 1998-2009 yılları arasında renal biyopsi yapılan 1,412 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada, 291 hastaya (ortalama yaş 26) FSGS tanısı konulmuştur (%20,6). En fazla görülen FSGS alt tipinin başka yerde sınıflanamayan (klasik) tip olduğu (224 kişi, %77) ve cinsiyet olarak erkeklerin yoğun görüldüğü bu analizde, proteinüri 3,9±2,4 g/gün (perihiler tip) ile 9,7±6,4 g/gün (collapsing variant tip) arasında değişmekteydi ve nefrotik sendrom %50’nin üzerindeydi (14).

Sethi ve ark. (15) yaklaşık 4 yıl boyunca izledikleri 41 FSGS hastasını nefrotik ve nefrotik olmayan olarak sınıflandırmışlardır. Bu çalışmada hastaların %73,2’si erkekti ve nefrotik grupta idrar proteini 18,8±21,8 g/gün, serum albümin düzeyi 2,5±0,6 g/dL idi. Hastaların %53,66’sı klasik tip FSGS idi. Asya’da yapılan başka bir çalışmada 111 FSGS hastası değerlendirilmiştir (%63,1 klasik tip). Hastaların çoğunluğu kadındı (%60,4), yaş ortalaması 47,2±16,2 yıldı ve ortalama kreatinin 1,28±1,00 mg/dL idi. İdrar proteini 2,90 (1,57-6,32) g/gün, serum albümin 3,3±1,0 g/dL, eGFR 81,7±33,0 mL/dk/1,73 m2 idi (16).

Çalışmamızda FSGS hastalarının çoğu erkekti ve nefrotik sendrom bulguları daha fazla gözlenmekteydi. Analizimizde tedavi öncesi ve sonrası serum albümin düzeyinde diğer primer GN’lere göre daha fazla artış mevcuttu. Tedavi sonrası FSGS grubunda İPA’da, sekonder GN’lilerde eGFR’de azalma daha belirgindi (Tablo 1, 3, 4, 5).

Yapılan çalışmalarda FSGS hastalarında, renal biyopsi bulgusu olarak global skleroz %9,4 (perihiler tip), segmental skleroz %50, interstisyal fibrozis %21,4 (perihiler tip), arteriyal hiyalinizasyon %78,6 (perihiler tip) oranında görülebilmektedir. Nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastalarda biyopsi bulgusu olarak tübüler atrofi ve interstisyal fibrozis %100 oranında tespit edilebilmektedir (14,15). Çalışmalarla uyumlu olarak, araştırmamızda FSGS hastalarında biyopsi bulgusu olarak tübüler atrofi, interstisyel fibrozis ve enflamasyon ile vasküler tutulum diğer GN’lere göre daha yüksekti (Tablo 2).

FSGS tedavisinde, nefrotik düzeyde proteinürisi olmayan hastalarda konservatif tedavi olarak ACE inh. veya ARB kullanımı ilk sırada yer almaktadır. Konservatif tedaviye rağmen kalıcı proteinürisi olanlarda, nefrotik sendrom bulguları saptananlarda (≥3,5 g/gün proteinüri, hiperlipidemi, serum albümin düşüklüğü vb.), bu tedavinin yanında steroid tedavisi tek başına veya immünsüpresif ajanlarla kombine (CsA, mikofenolat mofetil, azotiopürin, takrolimus, siklofosfamid vb.) kullanılmaktadır (3,5,7). Yapılan bir çalışmada %93’ü ACE inh. veya ARB, %37’si steroid kullanan FSGS hastalarının 7 yıllık süreçte renal sağkalımı %69 olduğu belirtilmiştir (12). Çin’de yapılan başka bir çalışmada FSGS hastalarının %19,7’si steroid, %30’u sitotoksik tedavi ile beraber steroid tedavisi aldığı ve FSGS hastalarının %25,8’inde ortalama beş-dokuz yıllık takip süreci sonunda SDBY geliştiği  ifade edilmiştir (13). Arias ve ark.’nın (14) yaptığı bir çalışmada, FSGS hastası 15 yaş üstü erişkinlerde immünsüpresif tedavi alan (CsA, mikofenolat mofetil, azotiopürin, siklofosfamid vb.) hastaların %19,6’sının SDBY’ye ilerlediği, tedaviye yanıtın klasik tipte daha anlamlı olduğu ve komplet remisyonun %14,2, parsiyel remisyonun %13,8 oranında olduğu gözlenmiştir. (15). FSGS’si olan hastaların %94,6’sının steroid (%22,5’i steroide yanıtlı), %22,5’inin CsA tedavisi aldığı başka bir analizde, %8,1’inde SDBY’ye gidiş, %26,13’ünde tam, %27’sinde parsiyel remisyon görülmüştür (16). Çalışmamızda CsA, ACE inh. veya ARB, steroid kullanımının başlıca tedavi modalitesiydi. Tam remisyon %54,4 ile diğer GN’lilerle kıyaslandığında daha fazlaydı. FSGS’li hastalarımızın %26,5’i SDBY’ye ilerlemişti (hemodiyaliz, periton diyalizi, böbrek nakli). Bu oran yine diğer GN’lilerle karşılaştırıldığında daha yüksekti. Böbrek sağkalım oranın yüksek çıkmasında tedavi uyumu, takipsiz kalma gibi özellikler etkili olabilir (Tablo 1).

Mortalite oranı FSGS’lilerde bazı çalışmalarda %14,4 olarak izlenmektedir, bu oran diğer GN türleri ile kıyaslandığında daha yüksektir. Renal sağkalımı GN türü olarak FSGS’nin 1,81 kat, serum kreatinin düzeyinin 1,49 kat, serum albümin düşüklüğünün 1,74 kat arttırdığı saptanmıştır. FSGS tanısı anındaki serum kreatinin düzeyinin mortaliteyi 1,46 kat arttırdığını tespit eden araştırmalar vardır (13). Bizim analizimizde FSGS hastalarımızda ortalama 22 (8-76) aylık süreçte mortalite oranı %1,5 idi. Sekonder GN’lilerde bu oran daha yüksekti (%18,3). Üç grup arasında mortalite değerlendirildiğinde tedavi öncesi ve sonrası serum kreatinindeki değişim ve GN türünün (sekonder GN) mortaliteyi etkilediği izlenmiştir. Mortalite oranının FSGS hastalarında düşük gözlenmesinde takipsiz olan hastalarımızın varlığı etkili olmuştur (Tablo 6).

Çalışmamızın en önemli eksikliklerinden biri FSGS’nin tiplendirmesinin yapılamamasıydı. Hastaların izlem süreci boyunca tedavilere verdikleri klinik ve laboratuvar yanıt çalışmanın primer sonlanım noktası olarak  değerlendirilmiştir.

Sonuç

FSGS, primer GN’ler arasında yüksek İPA ile seyretmekte ve tedaviye rağmen SDBY’ye ilerleyebilmektedir. Hastalığın tanısında diğer GN’lerde olduğu gibi renal biyopsi altın standarttır. Tanı anında böbrek fonksiyonlarının durumu (serum kreatinin düzeyi), GN tipi, immünsüpresif tedavi ve izlem, hastalığın progresyonu açısından önemlidir. Uygun tedavi ile İPA azalabilmekte ve böbrek yetmezliğinin ilerleyişi yavaşlatılabilmektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma retrospektif olduğundan etik kurul onayı alınmadı. Hasta Onayı: Çalışmamız retrospektif olduğundan hasta onamı alınmadı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafınca değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Yavuz Ayar, Alparslan Ersoy, Abdülmecit Yıldız, Ayşegül Oruç. Dizayn: Yavuz Ayar, Fatma Ezgi Can, Gökhan Ocakoğlu, Mustafa Güllülü, Dilay Demirayak. Veri Toplama veya İşleme: Yavuz Ayar, Dilay Demirayak, İsmail Bayrakçı, Hakan Düger, Tuğba Ocak, Bayram Korkut, Ahmet Bilgehan Şahin, Mustafa Akan, Eda Eylemer. Analiz veya Yorumlama: Yavuz Ayar, Fatma Ezgi Can, Gökhan Ocakoğlu. Literatür Arama: Yavuz Ayar, Alparslan Ersoy, Abdülmecit Yıldız, Ayşegül Oruç. Yazan: Yavuz Ayar.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.