ÖZET

Herediter anjioödem (HA); tekrarlayan anjioödem atakları ile seyreden, nadir görülen otozomal dominant kalıtılan bir hastalıktır. Anjioödem en sık kol ve bacaklarda, yüzde, boyunda, solunum yollarında, genital bölgede ve visseral organlarda görülür. İntestinal mukoza ödemi geçici obstrüksiyona ve akut batın ile karışabilen şiddetli karın ağrılarına neden olabilir. Burada olgu sunuları eşliğinde karın ağrısı ile gelen çocukta bu nadir nedeni çocuk ve acil hekimlerinin hatırlamasını sağlamak amaçlandı.

Giriş

Herediter anjioödem (HA); tekrarlayan anjioödem atakları ile seyreden C1 inhibitör eksikliğine veya fonksiyon bozukluğuna bağlı gelişen otozomal dominant kalıtılan bir hastalıktır. Her iki cinste de eşit oranda görülen hastalığın prevalansının 50.000 ile 100.000 doğumda bir olduğu tahmin edilmektedir. Anjioödem olgularının yaklaşık olarak %2’inden sorumludur (1). Anjioödem en sık ekstremiteler, orofarinkste ve visseral organlarda görülür. İntestinal mukoza ödemi geçici obstrüksiyona ve akut batın ile karışabilen şiddetli karın ağrılarına neden olabilir. Abdominal ataklar tüm atakların genellikle %50’sine eşlik eder. Herediter anjioödem tanısı konulmadan önce hastaların bir kısmı gereksiz yere apendektomi ya da eksploratif laparotomi geçirmiş olabilirler (2). Tedavide androjen steroidler, taze donmuş plazma ve C1 inhibitör konsantreleri kullanılır. Nadir görüldüğü için akla gelmemesi nedeni çoğunlukla olgular geç tanı alır. Burada olgu sunuları eşliğinde karın ağrısı ile gelen çocukta bu nadir nedeni çocuk ve acil hekimlerinin hatırlamasını sağlamak amaçlandı (Tablo 1).

Olgu Sunumları

Olgu 1

On dört yaşında erkek hasta, kusma ve karın ağrısı yakınması ile acil servise başvurdu. Başvurusundan 4 yıl önce bir merkezde hipertansiyonu saptanmış ve 1 yıl süreyle propranolol kullanmıştı. Ancak başvurduğunda herhangi bir ilaç kullanmıyordu. Fizik muayenesinde tansiyon arteriyel 180/130 mmHg idi; yaygın batın hassasiyeti dışında özellik yoktu. Yapılan tam kan sayımında lökosit:15,300/mm³, Hb: 16 gr/dL, trombosit: 318,000/mm³ idi. Abdominal ultrasonografide bilateral barsak ansları arasında minimal sıvı tespit edildi. Çocuk cerrahisi ile konsülte edilen hastada cerrahi girişim düşünülmedi. Öykü derinleştirildiğinde annesinde HA olduğu öğrenildi. Serum C4 düzeyi düşük (7,5 mg/dL) bulunan hastaya taze donmuş plazma verildi. Bakılan serum C1 inhibitör düzeyi 6,1 mg/dL saptanan hastaya HA tanısı konuldu.

Olgu 2

Yedi yaşında kız hasta, 4 yıldır zaman zaman yüzünde, gözünde ve dudaklarında tekrarlayan şişme ve karın ağrısı yakınması ile başvurdu. Bu ataklara ürtiker ve kaşıntı eşlik etmiyormuş. Yakınmaları antihistaminik tedaviye cevap vermiyormuş ve çoğunlukla 48-72 saat içerisinde kendiliğinden geçiyormuş. Çocukluk çağı aşıları zamanında yapılmış ve herhangi bir yan etki izlenmemiş. Aile öyküsünden teyze ve dayısında HA olduğu ve onlarda da zaman zaman kol ve bacaklarda şişme olduğu öğrenildi. Hastanın başvuru fizik muayenesi normal idi. Yapılan laboratuvar tetkiklerinde, tam kan sayımında lökosit: 11,000/mm³, Hb: 13,1 gr/dL, trombosit: 316,000/mm³, eozinofil: 160 103/µl idi; serum total IgE: 50,3 IU/mL ölçüldü. Abdominal ultrasonografide serbest peritoneal sıvı ve barsak duvarında ödem saptandı. Serum C4 düzeyi 5,9 mg/dL (10-40 mg/dL) ve C1 inhibitör düzeyi 6,99 mg/dL (24-40 mg/dL) saptanan hastaya HA tanısı konularak C1 inhibitör konsantresi raporu düzenlendi ve takibe alındı.

Olgu 3

On iki yaşında erkek hasta, bir yaşından itibaren yüzünde, gözünde ve ekstremitelerinde olan şişme ve tekrarlayan karın ağrısı yakınması ile başvurdu. Atakların 48 saat sonra kendiliğinden geçtiği, kaşıntı ve ürtikerin olmadığı ifade edildi. Ailesinde benzer öykü olmayan hastanın başvuru anında fizik muayenesi normal idi. Yapılan laboratuvar tetkiklerinde, tam kan sayımında lökosit: 10,200/mm³, Hb: 13,3 gr/dL, trombosit: 318,000/mm³, eozinofil: 306 103/µL idi. Serum total IgE: 84 IU/mL, C4: 5,9 mg/dL (10-40 mg/dL), C1 inhibitör: 8,1 mg/dL (24-40 mg/dL) olan hastaya HA tanısı konularak takibe alındı. İzleminde atakları sık olan hasta traneksamik asit ile uzun süreli proflaksiye alındı.

Olgu 4

On yedi yaşında kız hasta, beş yıldır olan yüzünde, gözünde ve dudaklarında şişme yakınması ile başvurdu. Aynı zamanda tekrarlayan karın ağrıları da oluyormuş. Atopik dermatiti de olan hastanın şişmeleri antihistaminik tedaviye yanıt vermiyormuş. Babasında ve erkek kardeşinde de benzer bulguların olduğu öğrenilen hastanın fizik muayenesinde yüzünde anjiyoödemi mevcuttu. Yapılan laboratuvar tetkiklerinde, tam kan sayımında lökosit: 8,650/mm³, Hb: 13,1gr/dL, trombosit: 275,000/mm³, eozinofil: 40 103/µL idi. Abdominal ultrasonografide serbest peritoneal sıvı saptandı. Serum C4 düzeyi 0,14 mg/dL ve serum C1 inhibitör düzeyi 2,75 mg/dL olan hastaya HA tanısı konularak taze donmuş plazma verildi. Ataklarda kullanılmak üzere C1 inhibitör konsantresi reçete edilerek takibe alındı.

Tartışma

Herediter anjiyoödem ilk defa 1888 yılında William Osler tarafından tanımlanmıştır (3). Klasik kompleman sisteminin başlangıç proteinlerini düzenleyen fonksiyonel ya da kantitatif kompleman C1 komponent inhibitörü (C1 INH) eksikliğiyle karakterize, nadir görülen otozomal dominant (OD) karakterli kalıtsal bir hastalıktır (4-6). Diğer OD hastalıklarda olduğu gibi olguların %25’inde aile öyküsü bulunmaz ve cinsiyet farkı gözetmez.

Bizim olgularımızın üçünde aile öyküsü varken bir tanesinde yoktu. HA’nın üç farklı fenotipi tanımlanmıştır. Tip-1 HA, C1-INH serum seviyelerinin düşüklüğü ile karakterize iken, tip 2’de seviyeleri normal ya da yüksek olmasına rağmen yeterli fonksiyona sahip değildir. Tip 3’de ise, C1-INH seviyeleri kalitatif ve kantitatif olarak normaldir ancak HA kliniği mevcuttur (7). C1 inhibitör düzeylerinde düşme genellikle ilk 2 dekatta oluşur ve buna bağlı olarak klinik bulgular gelişir (2). Olgularımızın tümü tip 1 HA idi ve üç olgumuz 2. dekatta tanı almışlardı.

Atakların sıklığı ve şiddeti hastalar arasında ve yıllar içinde aynı hastada büyük oranda farklılıklar gösterebilir (8). Genellikle hastalık semptomları, erken başlayan hastalarda, geç başlayan hastalara oranla daha ağır seyretme eğilimindedir. Olgularımızın birinde yakınmalar (olgu 3) bir yaşında başlamıştı. Sık tekrarlayan atakları olması nedeni ile uzun süreli profilaksiye alınmıştı.

Anjioödem atakları vücudun herhangi bir bölgesini etkileyebilir; ancak en çok ekstremitelerde, yüzde, dilde ve visseral organlarda görülürken daha nadir olarak; mesane, üretra, omuz, kalça şişliği veya plevral efüzyon şeklinde karşımıza çıkabilir (9).

Kural olmamakla birlikte, tipik bir atak genellikle 24 saat içinde en üst seviyeye ulaşır; sonraki 48-72 saat içinde yavaş bir düzelme izleyerek 72-96 saatte sonlanır (10). Olgularımızda atak süresi ortalama 48-72 saat idi.

Abdominal ataklar tüm atakların genellikle %50’sine eşlik eder (2). Hatta bazı vakalarda en sık rastlanan semptom karın ağrısı olabilir (olgu 1’deki gibi). HA ile ilişkili karın ağrısı, gastrointestinal sistemdeki ödeme bağlıdır; çoğu kez hastalar yanlışlıkla akut batın veya ailesel akdeniz ateşi tanılarını almalarına neden olur. Bizim olgumuz (olgu 1) başlanğıçta akut batın olarak değerlendirlmiş ancak, izleminde HA olduğu anlaşılmıştır.

Herediter anjioödemin en korkulan komplikasyonu larinks ödemidir. Laringeal ödem genellikle daha ileri yaşlarda ortaya çıkar ve atakların %1’inden daha azında görülür (9,11). Olgularımızın hiçbirinde larinks ödemi görülmemiştir.

Rutin laboratuvar testleri HA’da normaldir, alerji deri testleri negatiftir. Olgularımızda da hemogram ve biyokimyasal değerler normal sınırlarda idi. HA’lı olguların hemen tümünde C4 düzeyleri hem ataklar arasında hem de ataklar sırasında düşük; C1 ve C3 düzeyleri normaldir (9). Olgularımızın tamamında C4 düzeyi düşük idi.

Serum C1 inhibitör düzeyi ve fonksiyon ölçülmesi, hem tanıyı koydurur hem de tip 1 ve tip 2 arasında ayrım yapılmasını sağlar (10). Hastaların C1 inhibitör düzeyleri %5-30 arasındadır. Hedeflenen %50 civarında olmasıdır (12,13). Nadir olarak C1 inhibitör düzeyi normal bulunabilir. Bunların bir kısmında F-XII mutasyonu bulunur (tip 3 HA) (14).

Alerjik ve idyopatik anjioödemlerin tedavisinde kullanılan kortikosteroid, antihistaminik ve epinefrin HA’nın tedavisinde yeri yoktur. Olgularımıza da tanı almadan önce bu tedavilerin uygulandığı ancak yanıt alınmadığı aileleri tarafından bildirilmiştir. HA tedavisinin önemli bir parçası hasta ve ailesinin eğitimidir. Hasta ve ailelerine atakları tetikleyen faktörler detaylı olarak anlatılmalıdır ve eğitici kartlar hazırlanmalıdır. Hasta bireylerinin yakınları taranmalıdır.

Ülkemizde atakların tedavisinde eksik olan C1 inhibitörü yerine koymak üzere taze donmuş plazma ve rekombinant C1 inhibitör (CetorR) tedavileri kullanılmaktadır. Olgularımızın ikisine atakta olmaları nedeni ile acil şartlarda taze donmuş plazma verilirken (olgu 1 ve 4) diğer iki olgumuza (olgu 2 ve 3) rekombinant C1 inhibitör (CetorR) tedavisi planlandı.

Günümüzde genel olarak ayda birden fazla atak yaşayan, ayda 5 günden fazla bu ataklardan etkilenen veya solunum yolu obstruksiyonu öyküsü bulunan hastalara uzun süreli profilaksi önerilir, ancak kriterler net değildir (10). Biz de olgu 2’ye sık tekrarlayan atakları olması nedeni ile uzun süreli proflaksi başladık.

Uzun süreli proflakside üç grup ilaç kullanılmaktadır. Bunlar anabolik steroidler, antifibrinolitikler ve C1 inhibitörlerdir (15). Biz olgumuzda traneksamik asid tercih ettik.

HA’lı olgularda diğer bir tedavi yaklaşımı, atakları tetiklediği bilinen diş çekimi veya cerrahi operasyon gibi girişimler sırasında veya travmadan hemen sonra hastaların akut atak geçirmelerini önlemeye yöneliktir. Bu tedavi yaklaşımına, kısa süreli profilaksi denilmektedir (15). Hiç bir olgumuzda kısa süreli tedavi kullanmak zorunda kalmadık.

HA, nadir görülen, çoğunlukla tekrarlayan anjiyoödem ve karın ağrısı atakları ile seyreden OD kalıtılan bir hastalıktır. Ürtikerin eşlik etmediği anjiyoödem ataklarında veya akut batın düşündüren ciddi karın ağrılarında ayırıcı tanıda HA mutlaka düşünülmelidir. Böyle hastalarda aile öyküsü HA açısından soruşturulmalıdır.