ÖZET

Bu çalışmada Ailevi Akdeniz Ateşli (AAA) çocuk hastalarda Helicobacter pylori (H. pylori) pozitifliği, bunun akut faz reaktanları (AFR) ve atak sıklığı ile ilişkisi araştırılmıştır.

Çalışmaya yaş ortalamaları 9.2±4.7 yıl (4-15 yaş) arasında değişen 30 AAA'lı hasta alındı. Hastaların tanıları Tel Hashomer kriterleri ve gen mutasyonları eşliğinde konulmuştu. Bütün hastalar kolşisin tedavisi almaktaydı. Ataksız dönemde olguların beyaz küre (BK) sayısı, eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), akut faz reaktanları (C-reaktif protein [CRP]), fibrinojen, haptoglobulin, seruloplazmin) çalışıldı. Tüm olgulara C-14 üre nefes testi yapılarak H. pylori pozitifliği araştırıldı.

On dört hastada (%46) C-14 üre nefes testi ile H. pylori pozitif saptandı (Grup I), 16 hastada ise (%54) negatif bulundu (Grup II). Ayrıca Grup I'deki 14 hastanın, 8'inde (%57.14), Grup II'deki 16 hastanın 9'unda (%56.25) atak sıklığı, düzenli kolşisin tedavisine karşın yılda 1 veya daha sık saptandı. Atak sıklığı ile H. pylori pozitifliği arasında bir ilişki bulunmadı. ESH (10,25 mm/ s'a karşın 6.42 mm/s) ve CRP düzeyleri (5.4 mg/dl'e karşın 2.8 mg/dl) olarak Grup I'de yüksek bulunurken (p<0.05), diğer akut faz reaktanları arasında fark görülmedi.

H. pylori pozitif ve negatif hastalar arasında atak sıklığı ve akut faz reaktanları açısından (ESR ve CRP hariç) anlamlı fark bulunmadı. Bununla birlikte, H. pylori'nin sık görülen bir etken olması ve inflamasyonu uyarıcı etkisi yönünden AAA'lı hastalarda tanısının ve eradikasyonunun önemli olabileceği, daha geniş hasta popülasyonlarının değerlendirilmesi gerektiği kanısına varıldı.

Giriş

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) yineleyen poliserozit atakları ile kendini gösteren sık görülen periyodik ateş sendromlarından biridir. Ateş, karın ve göğüs ağrısı ile artrit/artralji önde gelen semptomlarıdır. Otozomal resesif bir hastalık olarak özellikle Arap, Yahudi, Ermeni ve Türk toplumlarında görülür (1). Tedavisinde günlük kolşisin kullanımı önerilmektedir. Zemer ve ark.'ları (2) kolşisin kullanımının AAA ataklarını ve amiloidoz gelişimini önlediğini göstermişlerdir. Ancak kolşisin tedavisine rağmen hastalarda AAA atakları ortaya çıkabilmekte bu durum hasta konforunu ve prognozu olumsuz olarak etkilemektedir.

Helicobacter pylori (H. pylori) insanlarda birçok enfeksiyondan sorumlu olan gram-negatif bir basildir (3). Birçok çocuk semptomsuz olarak H. pylori ile enfekte olabilir. Çocuklardaki en sık klinik tablo antral gastrittir. Duodenal ve gastrik ülserler erişkinlerde sık görülürken çocuklarda nadirdir (4). H. pylori enfeksiyonu gastrointestinal sistem dışında da birçok sistemi tutabilir. Kalp-damar sistemi, cilt, hematolojik ve endokrinolojik sistemler ve otoimmün tutulum görülebilmektedir. Bu hastalıklarda H. pylori'nin potansiyel rolü ya gastrik inflamasyon ya da gastrik mukozadaki kronik enfeksiyonun uyardığı immün yanıt sonucu ortaya çıkmaktadır (5,6). Böylece, H. pylori'nin lokal ve sistemik immün yanıta yol açtığı görülmektedir.

H. pylori'nin kronik inflamatuar yanıtı tetikleyen bir mikroorganizma olduğu, böylece AAA gibi otoinflamatuar hastalıklardaki atak sıklığını ve şiddetini uyarabileceği düşünülmektedir. Erişkin AAA hastalarında %73.9 oranında

H. pylori pozitifliği saptanmış olup, bunun hastalarda atak sıklığı ve süresini arttırdığı, H. pylori eradike edildikten sonra ise atak sıklığı ve süresinin azaldığı görülmüştür (7).

Bu çalışmanın amacı, AAA'lı çocuklarda H. pylori sıklığını belirlemek ve onun akut faz reaktanları ve atak sıklığı üzerine olan etkisini ortaya koymaktır.

Yöntem

Çalışmaya yaş ortalamaları 9.2±4.7 yıl (4-15 yaş) olan ve tanıları Tel Hashomer kriterleri (8) (Tablo 1) ve moleküler analizlerle konulmuş 30 AAA'lı çocuk alındı. Bütün hastalar kolşisin tedavisi almaktaydı. Beyaz küre (BK) sayısı, eritrosit sedimantasyon hızı (ESH), C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, haptoglobulin, seruloplazmin düzeyleri ve Karbon-14 üre nefes testi olguların ataksız döneminde çalışıldı. Çalışma yerel etik komite tarafından onaylanmış ve hasta ailelerinin onamı alınmıştı.

CRP haptoglobulin ve seruloplazmin düzeyleri çalışılırken nefelometrik yöntem kullanıldı. ESH için sitratlı kan, fibrinojen için plazmada kinetik sistem kullanıldı. BK, ESH, CRP fibrinojen, haptoglobulin referans değerleri sırasıyla şöyle verildi: 4000-10000/mm3, <15 mm/saat, 0-6 mg/dl, 200-400 mg/dl, 16-200 mg/dl ve 25-63 mg/dl.

Bütün hastalara, H. pylori varlığını belirlemek için Heliprobe yöntemi ile üre nefes testi uygulandı. Bir gecelik açlık sonrası, hastalara 1 mikroküri 14C-üre/sitrik asit bileşimi 25 ml su eşliğinde içirilip, nefes örnekleri özel kuru kartuş sisteminde (Helprobe Berath card, Noster System AB) de 10 dakikada toplanmıştır. Hastaların ağızlarına nazikçe uygulanan kartuşta renk değişikliği turuncudan sarıya doğru beklenmiştir. Ardından bu nefes kartı Geiger-Muller sayacına yerleştirilerek sonuçlar hem dakikadaki sayı (CPM) hem de derece olarak değerlendirilmiştir: (0: enfekte değil, CPM <25; 1: şüpheli, CPM=25-50; 2: enfekte, CPM>50).

Bütün istatistiksel analizler SPSS 15.0 (SPSS Inc, Chicago, IL,USA) programı ile yapılmıştır. Sonuçlar ortanca ve minimum-maksimum olarak verilmiştir. Gruplar arasındaki farklılıklar Mannn-Whitney U testi ile yapılmıştır. p<0,05 değeri anlamlı bulunmuştur.

Bulgular

Üre nefes testi sonuçları 14 hastada pozitif (%46, Grup I), 16 hastada ise negatif saptandı (%54, Grup II). Grup I ve Grup II arasında yaş ortalamaları açısından fark bulunmadı (p=0.886). Kolşisin tedavisine rağmen yılda en az bir atağı olan hasta sayısı Grup I'de 8/14 (%57.4), Grup II'de 9/16 (%56.25) olarak bulundu. H. pylori pozitifliği ile AAA atak sıklığı arasında bir korelasyon bulunmadı (p=0.685). Akut faz reaktanları yönünden, ESH ve CRP düzeyleri, inflamasyon bakımından anlamlı olmamakla birlikte, Grup I'de Grup II'den yüksek bulundu (10.25'e karşın 6,42 mg/dl, p=0.035, 5,4 mg/dl karşın 2.8 mg/dl, p=0.026). Sonuçların tamamı Tablo 2'de gösterilmiştir.

Tartışma

Ailevi Akdeniz ateşinde kolşisin kullanımı atak sıklığını azaltmaktadır. Bununla birlikte düzenli kolşisin kullanımına rağmen ataklar ortaya çıkabilir. Bunun nasıl olduğu kesin olarak belli değildir. Bugüne değin hastalıkta fenotip-genotip korelasyonu tam olarak anlaşılamamakla birlikte M694V gen mutasyonunun hastalığın şiddeti üzerine etkili olduğu, bunun yanında farklı mikrobiyal ortam gibi çevresel faktörlerin de fenotip üzerine etki yaptığı ileri sürülmüştür (9-13).

Öte yandan, H. pylori dünya yüzeyinde gastroduodenal enfeksiyonların en sık sebebidir (3,4). H. pylori enfeksiyonları gastrit, peptik ülser, gastrik karsinoma (14), lenfoma (15), ateroskleroz (16), immün trombositopenik purpura (17) ve demir eksikliğine (18) yol açabilir. Direkt veya yakın temasla bulaşarak, lokal ve sistemik immün yanıta neden olur.

Kronik inflamatuar yanıtı tetikleyen bir ajan olduğu düşünülmektedir, böylece AAA gibi otoinflamatuar hastalıklarda atak sıklığı ve şiddetini arttırabilir.

H. pylori enfeksiyonu gelişmekte olan ülkelerde erken yaşlarda sık olarak görülür. Özden ve ark.'ları (19), ülkemiz çocuklarında H. pylori antikor prevalansını 1990'da %78.5, 2000'de %66 olarak bulmuşlardır.

Çalışmamızda, H. pylori pozitif bulunan hastalarla, negatif saptanan hastalar arasında yılda en az bir atak geçirenler arasında fark gösterilememiştir. Yakın zamanlarda yapılan çalışmalarda, AAA ataklarında tüm akut faz reaktanlarının aynı yoldan yanıt vermediği (normale dönmediği) gösterilmiştir, üstelik tüm akut faz reaktanları ataklar arasındaki dönemde normal seviyelere dönmeyebilir. İmmün regülasyondaki imbalansın AAA patogenezinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle, AAA'lı hastalarda ataklar arasındaki dönemlerde de bir dereceye kadar subklinik inflamasyonun devam ettiği öngörülebilir. Bazı çalışmalarda, TNF-a, IL-1 p, IL-6 ve IL-8 düzeylerinin ataksız dönemlerde de AAA'lı hastalarda kontrollerden yüksek olduğu gösterilmiştir (20,21).

Ailevi Akdeniz ateşindeki ve H. pylori infeksiyonundaki inflamatuar reaksiyonların bazı özellikleri benzerlik taşır.

H. pylori infeksiyonu değişik bakteriyel ve konak bağımlı sitotoksik maddelerin salınmasına yol açar, bunların arasında amonyum, platelet aktive edici faktör, sitotoksinler ve lipopolisakkaritler, ilaveten interlökin 1-12, TNF-a, IFN-y gibi sitokinler ve reaktif oksijen radikalleri vardır (21,22). Böylece, H. pylori ve AAA'daki inflamatuar mekanizma benzerlik gösterir. Bununla birlikte, biz çalışmamızda,

H. pylori pozitif ve negatif hastalar arasında atak sıklığı açısından fark bulamadık.

Çalışmamızda, H .pylori infeksiyonunun AAA'lı hastalarda ataksız dönemde akut faz reaktanları ile olan ilişkisini de araştırdık, ESH ve CRP dışında iki grup arasında fark bulamadık. Ancak, H. pylori pozitif çocuklarda bulduğumuz ESH ve CRP değerleri de referans değerlerin üzerinde değildi.

Grup I'deki yükselmiş ESH ve CRP düzeylerinin subklinik inflamasyona atıfta bulunabileceğini düşündük. Ailevi Akdeniz ateşinde atak sırasında yükselmiş olan akut faz reaktanları, ataksız dönemlerde normale dönerler. Ancak bazen bu durum gerçekleşmemektedir. Notarnicola ve ark.'ları (24) sitokin transkripsiyon yolağının ataksız dönemdeki AAA hastalarında bozulmuş regülasyon gösterdiğini ve ataksız dönemlerde de subklinik inflamasyonun sürdüğünü göstermişlerdir. Bir diğer çalışmada da ataksız dönemde de olguların üçte ikisinde inflamasyonun devam ettiği ortaya konulmuştur (20).

Sonuçta, kolşisin tedavisi altındaki AAA'lı hastalarımızda, H. pylori'nin atak sıklığını etkilemediğini, ancak ESH ve CRP düzeylerinin bu olgularda daha yüksek olduğunu gösterdik. H. pylori'nin toplumda sık görülen bir mikroorganizma olduğu bilindiğinden, atak sıklığı ve subklinik inflamasyon üzerine etkisini göstermek için daha geniş çalışma gruplarına ve belki daha duyarlı inflamatuar parametrelere gereksinim olduğu kanısına vardık.