ÖZET

Çalışmamız hemoglobin A1c (HbA1c) ile serum 25-hidroksi vitamin düzeyleri arasındaki ilişkiyi incelemek ve cinsiyete bağlı olası farklılıkları araştırmak için planlandı.

Bu çalışmada 660 erkek, 3015 kadın olmak üzere toplam 3675 kişinin açlık kan glukozu, HbA1c, parathormon ve 25-hidroksi vitamin D değerleri retrospektif olarak incelendi. Çalışmamıza dahil edilen kişiler cinsiyetlerine göre iki, HbA1c düzeylerine göre; prediyabetli, diyabetli ve kontrolsüz diyabetli olarak üç gruba ayrıldı (HbA1c düzeyleri sırasıyla, %5,7-6,4, %6,5-8,0 ve >%8,1). Diyabet öyküsü olmayan ve HbA1c düzeyleri %4,0-5,6 olan bireyler kontrol grubunu oluşturdu.

Kontrolsüz diyabetli kadın hasta grubunda 25-hidroksi vitamin D düzeyleri anlamlı düşük saptanırken (p<0,001), erkeklerde hiçbir grupta fark gözlenmedi. Kadınlardaki 25-hidroksi vitamin D düzeylerindeki düşme eğiliminin prediyabet dönem olan HbA1c değeri %5,8’de başladığı gözlendi. Parathormon düzeyleri açısından gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadı.

HbA1c’nin yanı sıra 25-hidroksi vitamin D düzeylerinin de araştırılması özellikle diyabetli kadın hastaların izleminde dikkate alınmalıdır.

Giriş

Diyabet, insülin hormonunun eksikliği veya etkisizliği sonucu ortaya çıkan endokrin bir hastalıktır. Tüm dünyada ve Türkiye’de %10’u aşan sıklıkta görülür ve olguların %90-95’ini tip 2 diyabet, %5-10’unu tip 1 diyabet ve %2-3’ünü ise diğer diyabet formları oluşturur (1).

Diyabetli hastalarda doku hasarının proteinlerin nonenzimatik glikozilasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu hastalıkta bazı proteinler glukoz ile bağlanır ve anormal fiziksel özellikler gösterirler (2-4). Dolaşımda kaldıkları uzun süre boyunca, eritrosit içindeki hemoglobinde çeşitli yapısal değişiklikler olabilir. Bunlardan en önemlisi nonenzimatik glikozilasyondur (5) ve hemoglobin A1c (HbA1c) olarak adlandırılır. HbA1c oluşma hızı, eritrositlerin dolaşımda bulunduğu 2-3 ay boyunca maruz kalınan kan glukoz düzeyini gösterir (6). Diyabet tanısında, izleminde ve komplikasyonlarının öngörüsünde Amerikan Klinik Endokrinologları Derneği’nin yayınladığı kriterler kullanılmaktadır (7).

Bir ön hormon olan D vitamininin hayvansal kaynaklı kolekalsiferol (vitamin D3) ve bitkisel kaynaklı ergokalsiferol (vitamin D2) olmak üzere iki öncülü vardır (8). D vitamini yağ hücrelerinde depo edilir ve gerektiğinde dolaşıma salınır. Dolaşımda D vitamini, vitamin D bağlayıcı protein ile karaciğere taşınır. Karaciğerde 25-hidroksilaz enzimi ile 25-hidroksi vitamin D oluşur. 25-hidroksi vitamin D, D vitamini alımı ve endojen yapımını gösterir. Çünkü 25-hidroksi vitamin D dolaşımdaki başlıca D vitamini formudur ve yarı ömrü 2-3 haftadır (9). Oluşan 25-hidroksi vitamin D böbrekte 1-alfa hidroksilaz enzimi ile aktif metabolit olan 1,25-dihidroksi vitamin D’ye dönüşmektedir. 1,25-dihidroksi vitamin D güçlü antiproliferatif, prodiferansiyatif, proapoptotik ve immünomodülatör etki gösterir (10). 1,25-dihidroksi vitamin D yeterli düzeye ulaştığında böbrekte 24, 25-dihidroksi vitamin D oluşmakta ve ardından katabolize edilmektedir (11).

Kalsiyum metabolizmasının yanında insülin seviyesinin düzenlenmesinde 25-hidroksi vitamin D önemli rol oynar ve şeker metabolizmasını destekler (10). Popülasyon çalışmaları 25-hidroksi vitamin D seviyesi yüksek bireylerde diyabet riskinin azaldığını göstermektedir (12). 25-hidroksi vitamin D yetersizliğinin insülin direncini arttırdığı, insülin üretimini azalttığı görülmüştür (13). Pankreasta insülin sekresyonunun normal bir şekilde yapılabilmesi için 1,25-dihidroksi vitamin D formunun gerekli olduğu ratlarda kanıtlanmıştır (14). 1,25-dihidroksi vitamin D formu pankreas β hücreleri fonksiyonunu direkt olarak etkilemektedir (14). Gebelikte ve erken bebeklik dönemindeki 25-hidroksi vitamin D eksikliği iskelet sistemi dışında birçok kronik hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir. Finlandiya’da yapılan bir çalışmada gebelikte 25-hidroksi vitamin D alan ve almayan annelerin çocuklarında tip 1 diyabet insidansı araştırılmış ve 25-hidroksi vitamin D alımı sonucu insidans çok daha düşük bulunmuştur (15). Tip 2 diyabetli hastalara bir ay boyunca günlük 1332 IU kolekalsiferol verilmesi ile insülin yanıtında artma ve insülin direncinde düzelme saptanmıştır (16). Çalışmamızda diyabet izlem belirteci olan HbA1c ile 25-hidroksi vitamin D değerleri arasındaki ilişkiyi inceledik. Bu ilişkinin kadın ve erkek cinsiyetleri arasında farklı olup olmadığını araştırdık.

Yöntemler

Bu çalışmada toplam 3675 kişinin verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Açlık kan glukozu, HbA1c, parathormon ve 25-hidroksi vitamin D düzeyleri için kan örneği en az 8 saatlik açlık sonrasında alındı. Açlık kan glukozu fotometrik (Hekzokinaz) yöntem ile (Roche Cobas 8000 Roche Diagnostics, Mannheim, Germany), HbA1c düzeyi yüksek performanslı affinite kromatografisi yöntemi ile (Trinity Biotech Premier HB9210, Trinity Biotech Plc, İrlanda), 25-hidroksi vitamin D düzeyi yüksek performanslı sıvı kromatografi kütle spektrometri yöntemi ile (Zivak ONH-100A, Zivak Teknoloji, Kocaeli, Türkiye) ölçüldü. 25-hidroksi vitamin D için yetmezlik sınırı <25 nmol/L (10 ng/mL) olarak alındı. 25-hidroksi vitamin D düzeyini etkileyebilecek ilaç kullanımı olan hastalar ve rikets, osteomalasi tanısı almış hastalar çalışmaya alınmadı. HbA1c düzeylerine göre dört grup oluşturuldu; kontrol grubu (1. grup): Diyabet öyküsü olmayan bireyler, 2. grup: Prediyabetli bireyler, 3. grup: Diyabetli bireyler, 4.grup: Kontrolsüz diyabetli bireyler. Bu grupların HbA1c düzeyleri sırasıyla %4,0-5,6; %5,7-6,4; %6,5-8,0 ve >%8,1 idi (17).

İstatistiksel değerlendirmeler SPSS 17.0 istatistik paket programı kullanılarak yapıldı. HbA1c düzeyine göre ayrılan gruplar ile 25-hidroksi vitamin D ve parathormon düzeyleri arasındaki karşılaştırmalar One-Way Anova testi kullanılarak değerlendirildi. 25-hidroksi vitamin D düzeyleri ile HbA1c düzeyleri arasındaki ilişkiyi ortaya koymak için Spearman korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.

Bulgular

Çalışmaya dosyaları dahil edilen 3675 kişinin 660’ı erkek (%18) 3015’i kadındı (%82). Tüm hastaların yaş ortalaması 53,7±14,6 yıl olup gruplar arası anlamlı bir fark yoktu (p>0,05).

Çalışmadaki kişilerin %34’ünü kontrol grubu (1. grup), %33’ünü prediyabetli hastalar (2. grup), diyabetli hastalar (3. grup) ve %13’ünü kontrolsüz diyabetli hastalar (4. grup) oluşturmaktaydı (Tablo 1). Çalışmamıza dahil edilen gruplarda 25-hidroksi vitamin D ve parathormon düzey değişimleri incelendi. Gruplar arasında parathormon düzeyleri açısından bir fark bulunmadı (Şekil 1). 25-hidroksi vitamin D düzeylerinde ise prediyabetli hastalarda başlayan ve kontrolsüz diyabette anlamlı olan bir azalma gözlendi (Şekil 2). Bu azalma cinsiyete göre ayrılıp incelendiğinde anlamlı düşüşün erkeklerden değil (p<0,05) kadınlardan kaynaklandığı görüldü (Şekil 3). Kadınlarda HbA1c değerlerine göre detaylı bir inceleme yapıldığında ise 25-hidroksi vitamin D düzeylerindeki düşmenin HbA1c değeri %5,8 olan prediyabet evrenin başında başladığı görüldü (Şekil 4).

Tartışma

Çalışmamızda kontrol, prediyabet, diyabet ve kontrolsüz diyabet hastası olarak ayrılan dört grupta 25-hidroksi vitamin D düzeyleri karşılaştırıldığında 3. grupta 25-hidroksi vitamin D düzeyinin azalmaya başladığı, kontrolsüz diyabet grubunda ise 25-hidroksi vitamin D düzeyi ortalamasının (13,7±10,3 ng/mL) anlamlı derecede düşük olduğu saptandı (p<0,05). Johns Hopkins Tıp Fakültesi’nde yayınlanan bir araştırmaya göre tip 2 diyabetli hastaların %91’inde 25-hidroksi vitamin D’nin eksik (15 ng/dL altında) veya yetersiz (15-30 ng/mL) olduğu tespit edilmiştir (18). Çalışmamızda parathormondan bağımsız olarak bu ilişkinin olduğu gözlemlendi. Kadın ve erkek hastalarda açlık kan glukoz düzeyleri ile HbA1c düzeyleri arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur (sırasıyla 0,845 ve 0,765) ve 25-hidroksi vitamin D’nin glukoz ile korelasyonu HbA1c ile korelasyonuna benzerlik gösterdiği bulunmuştur. Ancak anlık glukoz düzeyleri değişebildiği için daha stabil olması ve HbA1c’nin diyabetlilerde glisemik kontrolü göstermesi ile birlikte diyabet komplikasyon gelişme riskini ve diyabet bakımının kalitesini yansıttığı kabul edildiğinden HbA1c düzeyleri gruplama da değerlendirmeye alınmıştır (19). Çalışmamızda parathormondan bağımsız olarak bu ilişkinin olduğu gözlemlendi.

Literatürde 25-hidroksi vitamin D yeterli olduğunda diyabetli hastalarda glisemik kontrolün daha iyi sağlandığı ve 25-hidroksi vitamin D ile HbA1c düzeyleri arasında ters orantı olduğu bildirilmiştir (18). Çalışmamızda, bu ilişkinin, kontrol grubunda değil glukoz regülasyonunun bozulmaya başladığı prediyabetli hasta grupunda ortaya çıktığı gözlemlendi (Şekil 2).

25-hidroksi vitamin D’deki bu düşüşün cinsiyete göre farklı olup olmadığına yönelik incelememizde ise anlamlı düşüşün diyabet tanısı almış kadın hastalarda olduğu görüldü. Bunun üzerine diyabetli kadın hastalardaki 25-hidroksi vitamin D’deki düşüşün prediyabet mi yoksa diyabet dönemde mi başladığını anlamak için Şekil 4‘te görüldüğü gibi ayrıntılı olarak HbA1c ile 25-hidroksi vitamin D düzeyleri karşılaştırıldı. Diyabetli kadın hastaların HbA1c düzeyi %5,8 ve daha yüksek değerlere çıktıkça 25-hidroksi vitamin D düzeyinin düştüğü görüldü. Bu düşüşün HbA1c değerleri arttıkça anlamlı hale geldiği görüldü (HbA1c >%9, p=0,031). Aynı ilişki erkek hastalarda gözlemlenmedi (Şekil 5).

Targher ve ark. (20), 25-hidroksi vitamin D eksikliği olan diyabetli hastaların HbA1c düzeylerinin yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Bu ilişkinin mekanizması, diyabette D vitamininin beta hücre fonksiyonunun iyileşmesi üzerine olan etkisi olarak açıklanmıştır (21). Biz de bu çalışmalarla uyumlu olarak diyabetli kadın hastalarda HbA1c değeri arttıkça D vitamin düzeyinin düştüğünü saptadık. Hyppönen ve ark. (15) yaklaşık 30 yıl süren tip 1 diabetes mellitus tanısı almış bebekleri değerlendiren çalışmalarında; bebeklere bir yaşına kadar düzenli olarak 25-hidroksi vitamin D verildiği ve bu bebeklerde ileride tip 1 diyabet gelişmesinin %80 oranında azaldığı bildirilmiştir.

Sonuç

Kadınlarda 25-hidroksi vitamin D ölçümünün, eksikliğin aşikar olarak ortaya çıkmasını beklemeden düşüşün başladığını gözlemlediğimiz prediyabet döneminde önemsenmesi gerektiği, vitamin D seviyelerinin takibinin önemli olduğu ve eksikliği belirlenen prediyabetli kadın hastalarda Vitamin D replasmanının diyabete gidişi yavaşlatabileceği kanaatine varılmıştır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Retrospektif Çalışma. Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Osman Evliyaoğlu, Maide Hacer Tekin. Dizayn: Sembol Yıldırmak. Veri Toplama veya İşleme: Osman Evliyaoğlu, Fatma Tezcan. Analiz veya Yorumlama: Maide Hacer Tekin, Okan Dikker. Literatür Arama: Maide Hacer Tekin. Yazan: Maide Hacer Tekin, Sembol Yıldırmak,

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.