ÖZET
Yağ dokusu endokrin fonksiyonları açısından aktif bir dokudur. İnflamasyon, insülin direnci, obezite ve metabolik sendrom gibi patolojik durumların gelişiminde rol almaktadır. Yağ dokusu leptin, adiponektin, rezistin, adipsin, plazminojen aktivatör inhibitörü-1, apelin, interlökinler, tümör nekroz faktör, yağ dokusu metabolizmasında yer alan asilasyon stimüle edici protein, lipoprotein lipaz, kolesteril ester transferaz, apolipoprotein E, retinol bağlayıcı protein, açlıkla indüklenen adipöz faktör, yağ asit oksidasyonu azaltıcı etkisi olan metallotionein, aromataz gibi çeşitli maddeler salgılamaktadır. Adipokinler ile ilgili yapılan araştırmalar obezite ve obezitenin sebep olduğu hastalıkların gelişimi ve tedavisi açısından önemlidir.
Giriş
Son yıllarda yapılmış olan çalışmalarda yağ dokusunun çeşitli hormonlar salgılayarak, inflamasyon, insülin direnci, obezite ve metabolik sendrom gibi patolojik durumların gelişiminde rol aldığı saptanmıştır. Özellikle viseral yağ dokusu ile insülin direnci ve metabolik sendrom arasında ilişki mevcuttur. Yağ dokusundan salgılanan maddelerin yapı ve fizyolojisinin daha iyi anlaşılması, belirtilen hastalıkların tedavisi açısından çeşitli faydalar sağlayacaktır. Yağ dokusundan salgılandığı bilinen moleküller; leptin, adiponektin, rezistin, adipsin, plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) olarak sıralanabilir (1). Endokrin özelliği olan bu maddelerle ilgili sekresyon bozukluğu, sistemik enflamatuvar yanıta ve sonuç olarak aterosklerozun ilerlemesine katkıda bulunur. Yağ dokusundan salgılanan parakrin ve endokrin maddelerin başlıca özellikleri ve etkileri aşağıda anlatılmıştır:
1-Leptin
Leptin, yağ dokusu ile beraber pankreastan da salgılanır. Moleküler ağırlığı 16 kilodaltondur. Hipotalamo hipofizer adrenal eksen hormonları ile ilişki içindedir ve nöropeptid Y ve melanokortin üzerinden etki gösterir. Obez bireylerde, yüksek kortizol, glukagon ve adrenal hormon düzeyleri leptin artışı ve leptin rezistansına neden olabilir. Leptin direnci, insülin direnci ile yakından ilişkilidir. Leptin fizyolojik olarak, sempatik aktiviteyi artırır, iştahı ve insülin direncini azaltır. Leptinin bu etkisi adrenerjik reseptörlerin santral sempatik aktivasyonu ile ilişkilidir. Endotelde nitrik oksit (NO) düzeyini artırır. Plazma leptin seviyesi yüksekliği ile kardiyovasküler olayların gelişme riski artar. Leptin direnci, insülin direnci ile beraber, plazma proliferatör aktive edici reseptör-gama (PPAR-γ) ve adiponektin aktivitesinde azalmaya yol açar. Kortikosteroidler de leptin sentezini azaltmaktadır (2). Leptin vücutta interlökin ve tümör nekroz faktör (TNF-α) üretimini artırır. TNF-α, makrofajlardan salınan bir sitokindir ve maligniteler ile kronik inflamasyon durumunda arttığı gösterilmiştir. TNF-α, adipositler tarafından da sentez edilir ve periferik dokularda insülin direncini artırır ve kilo kaybını artırıcı (anoreksik) etkisi vardır. TNF-α’nın, insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini inhibe ederek, insülinin etkisini azalttığı gösterilmiştir (3). Fizyolojik değerlerde leptin, periferik dokuda insülin sensitivitesini sağlayarak lipid düzeylerinin azaltılmasına da faydalıdır. Leptinin primer fizyolojik fonksiyonu vücut yağını korumaktır. Leptin üretimi adiposit büyüklüğü ve lokalizasyonu ile ilişkilidir. Büyük yağ hücrelerinin içerdiği leptin küçük yağ hücrelerinden daha fazladır. Subkutanöz yağ dokusu viseral yağ dokusundan daha fazla leptin salgılar. Subkutan yağ dokusunun daha fazla olduğu bilinen kadınlarda erkeklere oranla daha yüksek oranda leptin üretimi söz konusudur. Bu etki cinsiyete bağlı farklı yağ depolanmasına, dağılımına ve testosteronun leptin üzerindeki baskılayıcı edici etkisinden kaynaklanmaktadır. Leptin salgılanmasında glukoz önemli bir düzenleyicidir. Parenteral glukoz infüzyonunun leptin seviyesinde yükselmeye eğilim oluşturduğu bazı deneysel çalışmalarda ifade edilmiştir (4).
2-Adiponektin
Yağ doku tarafından sentezlenir ve molekül ağırlığı 30 kilodaltondur. Yağ dokusunda en çok bulunan ve genetik olarak kodlanmış proteinlerdendir. Moleküler olarak kollajen benzeri bir plazma proteinidir. Adiposit genetik materyalinde APM 1 geni ile kodlanır. Viseral yağ doku artışı ve obezite ile beraber plazma adiponektin seviyeleri düşmektedir. Glukoz, lipid ve enerji metabolizmasının homeostatik kontrolünde fonksiyon görür. Endotel hücreleri üzerine anti-aterojenik etki gösterir. Yapılan klinik çalışmalarda adiponektin düzeyinin obezite, diabetes mellitus ve koroner arter hastalıklarında düşük olduğu tespit edilmiştir. Adiponektin PPAR-γ aktivitesini, insülin duyarlılığını artırır ve insüline cevap olarak yükselir. İnsülin direnci ve diyabet tedavisinde kullanılan tiazolidindionlar, plazma adiponektin seviyesinde artışa sebep olabilmektedir. Diyabetik kişilerde, obezlerde ve erkeklerde adiponektin düzeyi, normalden daha düşük saptanmıştır ve glukoz alımı ile pozitif yönde ilişkilidir. Ayrıca adiponektin seviyesi obez kişilerde, obez olmayanlara göre daha düşük bulunmuştur (5). Plazma adiponektin seviyesi, insülin, leptin düzeyi ve viseral yağ dokusu ile negatif yönde ilişkilidir (6). Dolaşımdaki adiponektin damar iç yüzeyi ile temas halindedir. Yapılmış bazı deneysel çalışmalarda, plazma adiponektin seviyelerinin yükselmesi ile yağlı diyetle indüklenen insülin direnci ve hipertrigliseridemi düzeltilmiştir. Bu sebeple adiponektinin insülin duyarlılaştırıcı bir sitokin olabileceği düşünülmektedir (7). Ayrıca adiponektinin antiaterojenik etkisi bazı çalışmalarında ortaya konulmuştur. Adiponektin eksikliği oluşturulmuş deney hayvanlarında endotel hasarı ve intimal zayıflama görülmüştür (8). Adiponektinin antiaterojenitik etkisi bulunmaktadır. Okside LDL, köpük hücre oluşumunu ve düz kas hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etmektedir (9). Ayrıca, yapılmış bir çalışmaya göre, adiponektinin endotelyal hücrelerde monosit adezyonunun inhibe edici özelliği bulunmaktadır (10). Adiponektin intraselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), vasküler sellüler adezyon molekülü-1 (VCAM-1) ve E-selektin adezyon moleküllerinin ekspresyonunu güçlü bir şekilde inhibe etmektedir (11). Adiponektin fagositoz aktivitesini, makrofajlardan TNF-α salınanını ve makrofajların köpük hücrelerine dönüşümünü baskılamaktadır. Elde edilen bulgulara göre, obeziteye bağlı adiponektin seviyelerindeki azalmanın görüldüğü, insülin direnci ve metabolik sendrom gelişimi ile ilişkili olabilir. Bir deneysel çalışmada adiponektin seviyesindeki akut bir artışla hepatik glukoneojenezin inhibe olduğu ve bazal glukoz seviyesinde geçici bir düşüşün görüldüğü ve bu durumun adiponektinin insüline duyarlılığı artırdığı şeklinde ifade edilmiştir (12).
3-Rezistin
Yapısında sistein bulunan, disülfit köprüleri bulunan ve moleküler ağırlığı 12.5 kilo dalton olan bir adiposit proteindir. Rezistin obezite ve diabetes mellitus ile bağlantılı yeni bir polipeptid yapılı hormondur. Obezite ve insülin direnci gelişiminde rezistin düzeyi yükselir. Rezistinin vücut yağ kitlesini düzenleyici etkisinin olduğu düşünülmektedir. Rezistin, diyabet ve insülin direnci üzerine etkileri bulunan tiazolidindion sınıfı ilaçların araştırılması sırasında saptanmıştır. Rezistin hormonunun diğer isimleri; FIZZ3, ADSF, RELM ve adipofilindir. Rezistinin glukoz toleransını ve insüline hassasiyeti azaltıcı etkisi vardır. Glukoz metabolizmasında insülin antagonisti etkisi vardır. Obezite ile yağ hücresinin rezistin üretim miktarı arasında korelasyon saptanmıştır. İnsülin direnci, tip 2 diyabetiklerde esasen, insülin tedavisi sırasında anti-insülin antikorlarının oluşması ve insüline duyarlılığın azalması sonucu gelişir. İnsülin direncinin oluşmasından fiziksel aktivite azlığı, genetik nedenler ve obezite de sorumludur. İnsülin reseptör sayısı azalmıştır ve plazma insülin düzeyi normal veya yüksektir. Obez bireylerde rezistin sekresyonu artmaktadır ve insülin direnci ile ilişkilidir (13).
4-Adipsin
Adipsin moleküler ağırlığı 24 kilo dalton olan ve adipositlerden sekrete edilen bir serin proteazdır. Yapısal olarak insan kompleman D ile benzerlik gösterir. Alternatif kompleman yolunu aktive edebilir (14). Yağ dokusu metabolizmasında yer alır. Anoreksia nervosalı hastalarda adipsin düzeyi düşüktür. Sempatomimetik ajanlarla dolaşımdaki adipsin seviyesi artırılabilmektedir. Obez insanlarda, plazmada yüksek düzeylerde saptanmıştır (15).
5-Apelin
Apelin hücre yüzeyindeki transmembran G preteinin endojen ligandıdır. Tansiyon düşürücü ve vazodilatör özelliği vardır. Endotel hücrelerinde nitrik oksit (NO) üretimini artırır (16). Anjiogenezi aktive eder. Kardiyak kontraktiliteyi artırır ve kalp dokusunun yeniden yapılanmasında (remodeling) rol oynar (17). Obezlerde hiperinsülinemi ile beraber plazma düzeylerinde artmış olarak saptanabilir ve insülin direncine etkisi vardır (18).
6-Plazminojen Aktivatör İnhibitörü
Vasküler ve trombojenik regüasyonu sağlamada rol alan PAI-1, plazminojenin aktivasyonunu inhibe eder. Obez kişilerde, yağ dokusunun artması ile birlikte PAI-1 salınımı artar. Metabolik sendromda, vasküler tromboembolik hadiselerde, akut koroner sendromda artmış olarak bulunmaktadır. Serum PAI-1 düzeyleri diyet, kilo kaybı ve metformin tedavisi ile düşer (15).
7-Diğer Adiposit Proteinleri
Yağ doku tarafından salgılanan diğer maddeler arasında; interlökinler (IL-1, IL-6, IL-10), tümör nekroz faktör (TNF-α), yağ dokusu metabolizmasında yer alan asilasyon stimüle edici protein (ASP), lipoprotein lipaz, kolesteril ester transferaz, apolipoprotein E, retinol bağlayıcı protein, açlıkla indüklenen adipöz faktör (FIAF), yağ asit oksidasyonu azaltıcı etkisi olan metallotionein ve aromataz sayılabilir. Adipokinler ile ilgili yapılan araştırmalar obezite ve obezitenin sebep olduğu hastalıkların tedavisi açısından önemlidir (4).
