ÖZET
Giriş:
Tip 1 diyabet tanılı hastalarda otoimmün tiroidit ve gluten duyarlı enteropati (GDE) sıklığını saptayarak bu hastalarda erken tanının önemini vurgulamaktır.
Hastalar ve Yöntem:
Çalışmaya tip 1 diyabet tanılı 3-18 yaş arasındaki 55 çocuk ve ergen hasta alındı. HbA1c, serbest T3 (sT3), serbest T4 (sT4), tiroid stimülan hormon (TSH), anti-tiroglobulin (anti-TG), anti-tiroid peroksidaz (anti-TPO), anti-gliadin IgA ve IgG ve anti-endomisyum IgA antikoru (anti-EMA) çalışıldı.
Bulgular:
Elli beş olgunun 8’inde (%14.5) anti-TPO, 9’unda (%16.3) anti-TG, 8’inde (%14.5) anti-EMA, 8’inde (%14.5) anti-gliadin IgA ve 5’inde (%9.0) anti-gliadin IgG pozitif bulundu. Kontrol grubunda ise antikor pozitifliğine rastlanılmadı. Hem anti-TPO hem de anti-TG pozitifliği saptanan bütün hastaların tiroid ultrasonografileri otoimmün tiroidit ile uyumlu bulundu. Beş hastada ise hem anti-EMA hem de anti-gliadin IgA ve IgG pozitifliği saptandı. Bu 5 hastanın dördü (1 kız, 3 erkek) GDE tanısı aldı.
Sonuç:
Tip 1 diyabet hastalarında otoimmün tiroidit ve GDE sıklığının sağlıklı çocuklara göre daha fazla olduğu belirlendi. Bu nedenle, Tip 1 diyabetli tüm hastalarda semptomlarına bakılmaksızın otoimmün tiroidit ve GDE’nin araştırılması gerekmektedir. Bunun için, en hızlı ve anlamlı yol serolojik testler yardımı ile otoantikorların taranmasıdır.
Giriş
İnsülin yokluğu veya yetersizliği ile karakterize olan tip 1 diyabet; kalıtsal olarak belirli HLA tiplerini taşıyan bireylerde, viral, kimyasal ve toksik maddelerin başlattığı, pankreas beta hücrelerinin yıkımı ile seyreden otoimmün bir hastalıktır. Bu hastaların, hipoglisemi, hiperglisemi ve diyabetik ketoasidoz (DKA) gibi akut; retinopati, nefropati ve nöropati gibi kronik komplikasyonlar açısından uzun süreli izlemi gerekmektedir (1).
Günümüzde birçok otoimmün hastalığın diyabetle ilişkisi bilinmektedir. Bu hastalıklar arasında otoimmün tiroidit ve gluten duyarlı enteropati en çok karşılaşılan otoimmün hastalıklardır. Tip 1 diyabetik hastalarda rastlanan artmış tiroid otoantikorları otoimmün tiroid hastalıkları için karakteristiktir. Klinik bulgular ortaya çıkmadan önce yüksek antikor düzeylerinin saptanması önemlidir. Yüksek düzeydeki antikorlar tiroid fonksiyonunu değiştirebilir. Hastalarda bazen yüksek antikor titrelerine rağmen normal tiroid fonksiyonları görülmekte ise de bunlarda daha sonra tiroid disfonksiyonu gelişebilir. Bu durum, kötü kontrollü diyabetin ortaya çıkmasına yol açar (2,3).
GDE’nin normal popülasyona göre Tip 1 diyabetlilerde daha sık görülmesi iki hastalığın benzer genetik mekanizmalar ile oluşabileceğini düşündürür (4,5). GDE taraması, anti-gliadin ve anti-endomisyum antikor testleriyle yapılır. Barsak biyopsisinde villus atrofisi, kript hiperplazisi ve lamina propriada inflamasyonun görülmesiyle kesin tanı konulur. Diyabetik hastalarda da, GDE tanısı konulup glutensiz diyete başlanmasıyla kan glukoz düzeylerinin daha iyi kontrol altına alınabildiği gözlenmiştir (6).
Tip 1 diyabet hastalarında otoimmün tiroidit ve GDE varlığının belirlenmesi, hipotiroidiye bağlı komplikasyonların önlenmesi, diyabetin metabolik regülasyonunun daha iyi sağlanması ve ileri dönemde her iki otoimmün hastalığa bağlı olarak gelişebilecek malignitelerin erken tanınmasına olanak vermesi açısından önemlidir. Bu çalışmada, tip 1 diyabet tanılı çocuklarda otoimmün tiroidit ve GDE sıklığının saptanması ve bu otoimmün hastalıklarla ilişkili risk faktörlerinin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Yöntemler
Bu çalışmada, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Büyük Çocuk Servisi ve Kronik Hasta Polikliniği’nde takip ve tedavi edilen tip 1 diabetes mellitus tanılı 55 olgu incelendi. Tüm hastaların yaş, cinsiyet, ağırlık, boy, vücut kitle indeksi (VKİ) ve takip süreleri (diyabet yaşı) kaydedildi. Aile öyküsünde diyabet, tiroid hastalığı ve GDE sorgulandı. Rutin tetkiklerine ilaveten; HbA1c, serbest T3 (sT3), serbest T4 (sT4), tiroid stimülan hormon (TSH), anti-tiroglobulin (anti-TG), anti-tiroid peroksidaz (anti-TPO), antigliadin IgA ve IgG ve anti-endomisyum IgA antikoru (anti-EMA) için kan örnekleri alındı.
Tiroid fonksiyon testleri, elektrokemiluminesan immunoassay (electrochemiluminescence immunoassay; ECLIA) yöntemiyle çalışıldı. Anti-TG için 65 IU/mL ve anti-TPO için 35 IU/mL üzerindeki değerler pozitif kabul edildi. Antikor düzeyleri pozitif bulunan hastalara tiroid ultrasonografisi (USG), tiroid sintigrafisi ve bazı hastalara tiroid biyopsi yapılarak otoimmün tiroidit tanısı konuldu.
GDE tanısı için tarama testi olarak kullanılan anti-gliadin IgA ve IgG ve anti-EMA IgA antikorları, immün floresan analizi (Immunoflourescense analysis; IFA) yöntemiyle çalışıldı. Antikor düzeyleri 18 AU/ml üzerinde olan ve birlikte klinik bulguları da bulunan hastalara endoskopik biyopsi önerildi.
Olguların metabolik kontrolleri HbA1c düzeyleriyle değerlendirildi. HbA1c düzeyi türbidimetrik inhibisyon immunuassay yöntemi ile ölçüldü.
İstatistiksel Analiz
Sürekli değişkenlerin tanımlayıcı istatistik değerleri ortalama (x) ± standart sapma (SD), kesikli değişkenlerin istatistik değerleri ise median, frekans ve yüzde olarak verildi. İki bağımsız grup ortalamaları student-t testi, çapraz tobloların analizleri ise Yates düzeltmeli ki-kare testleri ile hesaplandı. İstatistiksel analizler, SPSS 15.0 for Windows programı yardımı ile yapıldı. P değeri 0.05 altında olanlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Çalışmaya alınan olguların 29’u erkek (%52.7), 26’sı kız (%47.2) idi ve tüm hastalar insülin tedavisi almaktaydılar. Olguların demografik özellikleri ve biyokimyasal parametreleri Tablo 1’de, hasta ve kontrol gruplarının otoantikor düzeyleri Tablo 2’de sunulmuştur.
Tip 1 diyabet hastalarımızın 3-18 yaş arasında ilk tanılarını almışlardı. Hastaların diyabet takip süresi (diyabet yaşı) 28±27 ay (minimum 0 ay, maksimum 120 ay) idi. Tanı anındaki vücut kitle indeksleri 18.12±3.8; kızlarda 18.28±4.1, erkeklerde 17.96±3.4 olarak bulundu. Tip 1 diyabetli 8 olguda (4 kız, 4 erkek) anti-TPO (%14.5), 9 olguda (4 kız, 5 erkek) anti-TG %16.3), 8 olguda (2 kız, 6 erkek) anti-EMA (%14.5), 8 olguda (2 kız, 6 erkek) anti-gliadin IgA (%14.5) ve 5 olguda (1 kız, 4 erkek) ise anti-gliadin IgG pozitif (%9.0) bulundu.
Kontrol grubundaki çocukların hiçbirinde antikor pozitifliği saptanmadı. Hem anti-TPO hem de anti-TG pozitifliği saptanan bütün hastaların tiroid USG’leri otoimmün tiroidit ile uyumlu idi. İkisinde (%3.6) subklinik hipotiroidi (sT3-sT4 normal, TSH yüksek) saptanırken hiçbir hastada klinik hipotiroidi görülmedi. Hasta grubunun ortalama otoantikor düzeyleri kontrol grubundan daha yüksek bulunmasına karşın istatistiksel olarak anlamlılık saptanmadı (Tablo 2).
Elli beş hastanın 5’inde hem anti-EMA hem de anti-gliadin IgA ve IgG pozitifliği saptandı. Bu 5 hastanın dördü (1 kız, 3 erkek) endoskopik biyopsi ile GDE tanısı aldı Bu hastaların hepsine glutensiz diyet verildi.
Hastalarda otoantikor pozitiflikleri ile, diyabet süresi ve HbA1c düzeyleri arasında istatistiksel olarak bir ilişki yokken; vücut kitle indeksi ile sadece anti-gliadin IgA arasında pozitif ilişki olduğu belirlendi (r =0.416; p<0.002) (Tablo 3).
Tartışma
Tip 1 diyabetin immün sistemi tetikleyen nedeni tam olarak açıklanamamakla birlikte otoimmün hastalıklarla olan ilişkisi uzun yıllardır bilinmektedir. Bu nedenle çalışmamızda Tip 1 diyabetle beraber sık görülen tiroid otoimmünitesini ve gluten duyarlı enteropatiyi araştırdık.
Tiroid otoimmünitesinin saptanmasında tiroid antikorlarının pozitif tespit edilmesi çok önemli bir göstergedir. Tip 1 diyabet hastalarında otoimmün tiroidit tanısı için antikor taranması kolay ve hızlı bir yoldur. Tiroid otoantikorlarının varlığı hipotiroidi ve hipertiroidi gelişiminde risk faktörü olarak görülmektedir (7). Ancak bu otoantikorların prevalansı yaş, cinsiyet ve diyabet başlama yaşına bağlı olarak değişmektedir. Tip 1 diyabet ve otoimmün tiroid hastalığı arasında ilişki uzun süredir bilinmektedir. Her iki hastalıkta T hücre aracılı olup benzer patogeneze sahiptir. Hedef hücrenin T hücre infiltrasyonu sonucu disfonksiyonu söz konusudur.
Belçika’da yapılan bir çalışmada 153 yeni tanı konulmuş tip 1 diyabet hastasında anti-TPO antikorları araştırılmış ve hastaların %17’sinde pozitif bulunmuştur (8). Hindistan’da ise 35 tip 1 diyabet tanılı çocuk hastada ve 32 sağlıklı kontrol grubunda anti-TPO ve anti-TG antikorları araştırılmıştır. Anti-TPO antikorları hasta grubunda %54.3 kontrol grubunda %10; anti-TG antikorları ise hasta grubunda % 31.4 ve kontrol gurubunda %0 olarak bulunmuştur (9). Riley ve arkadaşları (10) da tip 1 diyabetli 771 çocuk hastada anti-TPO antikor pozitifliğinin beyaz ırkta siyah ırka göre daha yüksek olduğu göstermişlerdir (10). Çalışmamızda anti-TPO %14.5, anti-TG %16.3 pozitif saptandı. Bu otoantikor pozitifliklerinin toplumlar arasında farklı sıklıkta oluşu, toplumun iyot kullanım alışkanlıklarına ve etnik özelliklerine göre değişebileceği şeklinde yorumlanabilir.
Tip 1 DM tanılı hastalarda tiroit hastalıkları kadar dikkati çeken bir diğer hastalık da GDE’dir. Finlandiya, İtalya, Amerika Birleşik Devletleri ve Cezayir’de tip 1 diyabet tanılı çocuklarda yapılan çalışmalarda %1.4 ile %16.4 arasında değişen sıklıkta GDE olduğu belirlenmiştir (11-14). Bu araştırmaların bazılarında tek başına antigliadin veya anti-endomisyum, bazılarında ise ikisi birlikte çalışılmıştır. Çalışmamızda, anti-gliadin IgA ve anti-endomisyum antikorlar %14.5, anti-gliadin IgG ise %9.0 oranında pozitif saptandı. Üstelik, 55 hastanın 5’inde bu üç antikor birlikte pozitifti. Antikor pozitiflikleri takip süresince de devam etti. Antikor pozitifliği olan hastalarımızın hiçbirinin aile öyküsünde DM veya GDE tanısı almış birey olmadığı belirlendi. Anti-endomisyum antikorları ve anti-gliadin antikorlarının her ikisinin de pozitif olduğu 5 hastamızın 4’ü, dolayısıyla tüm tip 1 diyabetli hastalarımızın %7.2’si GDE tanısı aldı. Hastalarımızdaki GDE sıklığı, Finlandiya, İtalya ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki çalışmalara göre yüksek; Cezayir çalışmasına göre düşük bulundu. Bunun nedeninin etnik ve çevresel faktörler olduğunu düşünüyoruz.
Çalışmamızda anti-EMA pozitifliği ile yaş, diyabet yaşı, VKİ, TSH, ST3, ST4 ve HbA1c değerleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmazken; anti-gliadin IgA pozitifliği ile vücut kitle indeksi arasında orta derecede ilişki bulundu (r=0.416; p<0.002).
Sonuç olarak, Tip 1 diabetes mellitus hastalarında otoimmün tiroidit ve GDE sıklığı artmıştır. Bu durum, üç hastalığın benzer fizyopatolojik nedenlerle ortaya çıkıyor olması ile ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, tiroid ve/veya gastrointestinal sisteme ait bulgularının olup olmamasına bakılmaksızın tüm tip 1 diyabet hastaları otoimmün tiroidit ve GDE açısından araştırılmalıdırlar. Bunun için de, en hızlı ve anlamlı yol serolojik testler yardımıyla ilgili otoantikorların taranmasıdır. Diabetes mellitus hastalarında otoimmün tiroidit ve GDE varlığının araştırılması; hipotiroidiye bağlı komplikasyonların önlenmesi, diyabetin metabolik regülasyonunun daha iyi sağlanması ve ileri dönemde her iki otoimmün hastalığa bağlı olarak gelişebilecek malignitelerin erken tanınmasına olanak vermesi açısından önem taşımaktadır.
