ÖZET

Özet Bu çalışmada, tanı ve tedavide geç kalınması neticesi sakatlıklara yol açan romatoid artritli (RA) hasta gruplarında RF ile anti-cyclic citrullinated peptide (ACCP) düzeylerini saptamayı ve hastalıkla olan ilişkilerini araştırmayı amaçladık. Çalışma, Ekim-Kasım 2004 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji polikliniğinde görülen (en az 5 yıldır RA tanısıyla izlenmekte olan) yaşları 35 ile 65 arasında değişen, 45'i kadın ve 15'i erkek toplam 60 olgu üzerinde yapıldı. Olguların seçiminde, seropozitif (n=30) ve seronegatif romatoid artrit (n=30) olmak üzere 2 alt grup hedeflendi. Kontrol grubu (n=20) sağlıklı bireylerden oluşturuldu. Serum RF nefelometrik yöntemle (Beckman Coulter, USA), ACCP düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçüldü (Euroimmun Medizinische Labordiagnostika GmbH, Germany). ACCP pozitifliği oranı seropozitif olgularda (96,7), seronegatif olgulardan (%26,7) istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulundu (p<0,01). Kontrol grubunda ACCP pozitifliği saptanmadı. RF'nin sensitivitesi %50, spesifitesi %100, pozitif prediktif değeri %100, negatif prediktif değeri %40; ACCP'nin sensitivitesi %61,67, spesifitesi %100, pozitif prediktif değeri %100 ve negatif prediktif değeri %46,51 olarak saptandı. Sonuç olarak çalışmamız, RA tanısında ACCP'nin RF'ye göre daha iyi bir serolojik belirteç olduğu hipotezini desteklemektedir. ACCP antikorlarının hastalığın sınıflandırma kriterleri arasında kabul edilmesinin, bu hastalarda erken tanı ve tedavi edici yaklaşımlara ek destek sağlayacağı öngörülebilir.

GİRİŞ

Romatoid Artrit (RA), nedeni bilinmemekle birlikte, tipik bulgularının çoğunu periferik sinovyal eklemlerde gösteren kronik, progresif, sistemik bir hastalıktır. RA tanısının erken konulması ve gelişecek artrit formunun (erozif, non-erozif) önceden tahmin edilmesi, ortaya çıkacak eklem hasarlarını önlemede çok önemlidir. Bugüne kadar RA tanısında yaygın olarak kullanılan romatoid faktör, tanıda ne spesifik ne de tamamen sensitiftir ve hastalığın patogenezi ile ilgili tam bir fikir verememektedir.

Son zamanlarda, RA'lı hastaların %40-60'ında epidermal filagrin (flaman agrege edici protein)'e karşı spesifik otoantikorlar tanımlanmıştır (1,2). Bu antikorların hedefinin, memeli deri ve özefagus epitel hücrelerinin terminal diferansiyasyonunun ileri safhalarında eksprese edilen bir protein olan filagrin olduğu ortaya çıkarılmıştır (3,4). Sitrulin, filagrin molekülünde bulunan nadir bir aminoasittir. Bu çalışmada romatoid artritli (RA) hasta gruplarında RF ile anti-cyclic citrullinated peptide (ACCP) düzeylerini saptamayı ve hastalıkla olan ilişkilerini araştırmayı amaçladık.

MATERYAL ve METOD

Çalışma, Ekim-Kasım 2004 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji polikliniğinde görülen, yaşları 35 ile 65 arasında değişen, en az 5 yıldır RA tanısıyla izlenmekte olan 45'i kadın ve 15'i erkek toplam 60 olgu üzerinde yapıldı.

Olguların seçiminde, seropozitif (RF +) romatoid artrit (n=30) ve seronegatif (RF -) romatoid artrit (n=30) olmak üzere 2 alt grup hedeflendi. Kontrol grubu (n=20) sağlıklı bireylerden oluşturuldu. Olgular tanı zamanı, tedavi süresi, sigara içimi, başka bir sistemik hastalığı olup olmadığı, kullandığı ilaçlar yönünden sorgulandı.

Serum örnekleri analiz gününe kadar (yaklaşık 1 ay) -20°C'de saklandı. Serum RF nefelometrik yöntemle (Beckman Coulter, USA), anti-CCP düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçüldü (Euroimmun Medizinische Labordiagnostika GmbH, Germany). Intraassay and interassay CV değerleri sırasıyla %4,2 ve 7,8 idi. Serum ACCP düzeyi >5 RU (relative unit)/ml olanlar pozitif kabul edildi.

İstatistiksel analizler için SPSS 10.0 programı kullanıldı. Niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklı çıkan grubun tesbitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95'lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi. Tanı tarama testi kullanılarak (sensitivite, spesifite vb.) romatoid faktör ve anti-CCP değerlendirmesi yapıldı.

BULGULAR

a) Tüm olguların demografik özellikleri ve laboratuvar verileri tablo 1'de verilmiştir.
b) Kontrol grubu olgularının ESR düzeyleri, seropozitif ve seronegatif olguların ESR düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşükken (p=0,001); seropozitif ve seronegatif olguların ESR düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p=0,903)
c) Kontrol grubu olgularının CRP düzeyleri, seropozitif olguların CRP düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşükken (p=0,001); seronegatif olguların CRP düzeylerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktür (p=0,017). Seropozitif ve seronegatif olguların CRP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p=0,096)
d) Gruplara göre olgularda ACCP pozitifliği tablo 2'de verilmiştir. ACCP pozitifliği oranı seropozitif olgularda (%96,7), seronegatif olgulardan (%26,7) istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulundu (p<0,01). Kontrol grubunda anti-CCP pozitifliği saptanmadı (Şekil 1).
e) RF'nin sensitivitesi %50, spesifitesi %100, pozitif prediktif değeri %100, negatif prediktif değeri %40; ACCP'nin sensitivitesi %61,67, spesifitesi %100, pozitif prediktif değeri %100 ve negatif prediktif değeri %46,51 olarak saptandı.

TARTIŞMA

RA dünya popülasyonunun yaklaşık %1'ini etkileyen, en yaygın otoimmun hastalıklardan biridir. RA tanısının erken konulması, tedavi ile eklem dokusundaki hasarın önüne geçilebilmesi açısından çok önemlidir. RF, RA için bir ölçüde sensitif fakat spesifik olmayan bir parametredir.

RA dışında, diğer otoimmun hastalıklarda, çeşitli enfeksiyonlarda ve sağlıklı kişilerde de sıklıkla yüksek serum düzeyleri saptanmaktadır. Bu nedenle tanısal değeri düşüktür. Kroot ve ark. yeni başlayan romatoid artritli hastalarda anti-CCP-1'in prediktif değerini araştıran ilk kişilerdi. Anti-CCP'i pozitif olan hastalarda 6 yıllık takip sonrası anti-CCP'i negatif olan hastalara göre anlamlı derecede daha şiddetli radyolojik hasar gelişmekte idi. Ancak, multipl regresyon analizinde, bu antikorların gruptaki ilave prediktif değeri yalnızca orta dereceli idi (5). Rantapaa-Dahlquist ve ark. yaptığı benzer tipte bir çalışmada, daha sonra RA gelişen 83 kan vericisinin erken kan örnekleri incelendi. Anti-CCP antikorları hastaların %25'inde hastalık ilk semptomlarının başlamasından 1.5 ile 9 yıl önce tespit edilebilir düzeyde idi (6).

Tampoia ve ark. yaptığı çalışmada ACCP'in sensitivitesini %67.5 ve spesifitesini %99.3 buldular. RF için sensitivite %66.3, spesifite %82.1 idi (7). Solanki ve ark., erken RA'li (hastalık süresi 2 yılın altında olan) ve geç RA'lı (hastalık süresi 2 yılın üstünde olan) hastalarda anti-CCP ve RF'ün spesifitesini araştırdıkları çalışmalarında; erken RA'li hastalarda RF ve anti-CCP'nin sensitivitesi sırasıyla %57 ve %79 idi. Bu oran geç RA'lı hastalarda ise %81 ve %84 idi. Erken RA tanısında ACCP'in RF'den %20 daha sensitif olduğunu bildirmektedirler (8). Vallbracht ve ark., yüksek hastalık aktivitesi ve şiddetli eklem hasarı olan romatoid artritli hastalarda, ACCP'yi bütün RF izotiplerinden daha sık pozitif bulmuşlardır (%81,4 ve %83,6). Aynı çalışmada bütün RF izotipleri negatif olan RA'li hastaların %34.5'de ACCP pozitif bulunmuş ve bu durumda özellikle RF negatif veya belirsiz (sınırda) olan RA'lı hastalarda ilgili testin tanı koyma yeteneğine dikkat çekilmiştir (9). Schellekens ve ark. ACCP antikorlarının RA için çok spesifik (%98) olduğu sonucuna vardılar (2). Lee DM ve Schur PH'nın yaptığı bir çalışmada anti-CCP için sensitivite ve spesifite sırasıyla %66 ve %99; RF için %72 ve %80 idi (10). Zeng ve ark. RA'lı hastaların (n=191) %47.1'sinde, diğer romatizmal hastalığı (n=132) olanların %1,5'inde ACCP'yi pozitif buldular. Anti-CCP antikorlarının sensitivitesi %47, spesifitesi %97.4 idi (11). Meyer ve ark., yeni başlayan RA'sı olan 191 hastayı 5 yıl süreyle prospektif olarak izlemişlerdir. Bu hastaların serum örnekleri AKA, APF ve CCP1 açısından incelenmiş; erezyonlar Van Heijde tarafından modifiye edilen sharp skorları ile değerlendirilmiştir. Sonuçlar, 5 yıl sonra total sharp skorlarında artışın, ACCP antikoru pozitif olan hastalarda (odds oranı 2.5) RF'si pozitif olan hastalara göre (odds oranı 0.7) daha yüksek olduğunu göstermiştir. Araştırmacılar sitrulin protein/peptidlere karşı gelişen antikorların radyografik eklem hasarının iyi prediktörleri olduğu sonucuna varmışlardır (12).

Elde edilen tüm veriler ACCP'nin RA için aslında iyi bir serolojik belirteç olduğunu göstermektedir, birinci basamak diagnostik test olarak kullanılmaya uygun olduğu öngörülebilir.
Çünkü hastalığın klinik tablosu oturmadan önce de sıklıkla tespit edilebilir. ACCP prognostik potansiyeli sayesinde agresif tedavi adaylarını belirlemede de yardımcı olur. Yüksek spesifitesi nedeniyle ACCP RA'yı diğer erozif ve RF pozitif olabilen artrit formlarından ayırt etmede kullanılabilir. ACCP seronegatif RA'lı hastalarda RA teşhisini koymada faydalı olabilir. Çünkü RF negatif RA hastalarının bir bölümünde ACCP pozitif bulunmuştur.

Literatür bilgileri ile uyum gösteren çalışmamızda seronegatif RA'lı hastaların %27'sinde, seropozitif RA'lı hastaların ise %96.7'sinde ACCP'yi pozitif bulduk. Kontrol grubunda hiç ACCP pozitif olgu bulunmadı. Sonuç olarak çalışmamız, RA tanısında anti-CCP'nin RF'ye göre daha iyi bir serolojik belirteç olduğu hipotezini desteklemektedir. ACCP antikorlarının hastalığın sınıflandırma kriterleri arasında kabul edilmesinin, bu hastalarda erken tanı ve tedavi edici yaklaşımlara ek destek sağlayacağı öngörülebilir.