ÖZET

Çalışmamızda kronik hemodiyaliz tedavisi gören hastalar ile prediyalitik dönemdeki hastaların kalp yapı ve fonksiyonlarını karşılaştırdık ve buna ilişkin faktörleri inceledik.

Sürekli hemodiyalize giren 51 ve Nefroloji polikliniğinde takip edilen diyaliz programında olmayan prediyaliz döneminde 54 olgu olmak üzere toplam 105 hasta (18-75 yaş) çalışmaya alındı. Kalsiyum-fosfor metabolizması bozukluğu laboratuvar verileri ve transtorasik ekokardiyografi bulguları değerlendirildi.

Prediyaliz hastalarına kıyasla serum parathormon, fosfor, kalsiyum x fosfor, alkalen fosfataz düzeyleri diyaliz hastalarında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.001). İki grubun ejeksiyon fraksiyonu medyan değerleri ve sol ventrikül kitle indeksi ortalamaları ile; kapak kalsifikasyonları ve diyastolik disfonksiyon frekansları istatistiksel olarak farklı değildi.

Prediyaliz grubunda geleneksel risk faktörleri açısından sigara kullanım oranının (%29.6), düşük-yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyinin [122 (100-148) mg/dL] ve vücut kitle indeksinin (27.6±3.8 kg/m2) daha yüksek oluşu ve kullandıkları sistemik ilaç oranının farklı oluşu nedeniyle gruplar benzer değildi; iki grup arasında ekokardiyografik bulgularda beklenen istatistiksel farkın bulunamayışı bununla açıklanabilir. Patogenezde yer alan tüm faktörlerin araştırılmasının yanı sıra, hem prediyaliz ve hem diyaliz hastalarının düzenli aralıklarla ekokardiyografik incelemeye alınması önerilir.

Giriş

Kronik böbrek yetmezliklerinde (KBY) ölümlerin yaklaşık %45’i kardiyovasküler nedenlere bağlıdır (1). Çalışmalarda sekonder hiperparatiroidinin sol ventrikül (SV) yapısının değişmesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Parathormon (PTH) bağımlı kalsiyumun hücre içine sürekli girişi, mitokondriyal oksidasyon ve adenozin trifosfat (ATP) üretiminde azalmaya yol açar. Bu yüksek kalsiyum ve düşük ATP, SV ejeksiyon fraksiyonunu düşürür (2). PTH, kardiyomiyositler üzerinde direkt trofik etkiye sahiptir ve fibroblastları aktive ederek intersitisyel fibrozise yol açar (3); kronik üremide buna bağlı olarak sol ventrikül hipertrofisi (SVH) geliştiği gösterilmiştir (4). Diyaliz hastalarında, ekokardiyografik SVH bağımsız risk faktörü olarak yüksek mortaliteyle ilişkilidir (5).

Geleneksel aterosklerotik risk faktörleri bulunmayan genç diyaliz hastalarında mediyal duvar kalsifikasyonu bulunmuştur (6). KBY’li hastalarda yapılan çalışmada %40 oranında, benzer özelliklere sahip kontrol grubunda %13 oranında koroner arter kalsifikasyonu saptanmıştır (7). Mediyal katman kalsifikasyonu KBY hastaları için karakteristiktir ve arteryal ertleşme, arteryal kompliyansta azalma, sistolik hipertansiyon, SVH ve SV fonksiyon bozukluğundan sorumludur (8). Hemodiyalize irmekte olan hastalarda yapılmış diğer bir çalışmada, kalsiyum x fosfor değerlerinin (sistolik değil) diyastolik kan basıncı ile yakından ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür (9). Diyaliz hastalarında artmış miyokardiyal ve vasküler kalsiyum içeriği olduğu kadar valvüler kalsifikasyon insidansı da belirgin olarak artmıştır (10,11). 

Çalışmamızda prediyaliz dönemdeki (PreD) ve hemodiyalize giren hastalarda (HD) yüksek PTH değerleri ve bunun sebep olduğu kalsiyum-fosfor metabolizması bozukluklarının, kalp yapı ve fonksiyonlarına olan etkilerinin transtorasik ekokardiyografi verileri üzerinden izlenmesi amaçlanmıştır.

Yöntemler

Bu çalışma, Mart-Haziran 2009 tarihleri arasında İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi hemodiyaliz ünitesinde sürekli hemodiyalize giren 51 HD ve Nefroloji polikliniğinde takip edilen henüz diyaliz programında olmayan 54 PreD olgu üzerinde yapılmış kesitsel bir çalışmadır.

Olgu kabul kriterleri; 18-75 yaş arasında olması, HD hastalarının haftada 3 kez diyalize girmesi, diyaliz programına uyumlu olması, en az 6 aydır diyalize giriyor olması ve PreD hastalarının serum üre değerlerinin 50 mg/dL ve kreatinin değerlerinin 2,0 mg/dL üzerinde olmasıdır.

Olgu dışlama kriterleri; önceden miyokard infarktüsü geçirmesi, elektrokardiyografi veya kateterizasyon ile kanıtlanmış koroner arter hastalığı olması, koroner arter by-pass greft operasyonu geçirmesi, serebrovasküler hastalığı olması, periferal vasküler hastalığı olması, bilinen kalp yetersizliği olması, diyabeti olması, eritropoetin tedavisine rağmen hemtokrit değerinin <%27 olması, serum albümin seviyesi <3.0 g/dL olması, HD hastalarında interdiyalitik kilo alımı >3.000 g olması, antihipertansif tedaviye rağmen sistolik kan basıncı >140 mmHg, diyastolik kan basıncı >90 mmHg olması, perikardiyal/plevral efüzyon varlığı, fraksiyonel üre klerensi [Kt/V (üre)] <1.4 olmasıdır.

Hastaların yaş, cinsiyet, diyaliz süreleri, özgeçmişleri, sigara ve alkol alışkanlıkları, kullandıkları ilaçlar, kan basınçları, beden ağırlıkları, boyları ile ilgili veriler kaydedildi. Hemodiyaliz hastalarının interdiyalitik kilo artışları kaydedildi.

Hastaların 12 saatlik açlık sonrası alınan kan örneklerinde üre, kreatinin, total kolesterol, trigliserid (TG), düşük-yoğunluklu kolesterol (LDL-kol), yüksek-yoğunluklu kolesterol (HDL-kol), kalsiyum (Ca), fosfor (P), albumin düzeyleri Olympus AU 2700 biyokimya analizöründe (Olympus Diagnostic Systems, Ireland) ölçüldü. Serum ferritin ve PTH düzeyleri elektrokemiluminesans yöntemin kullanıldığı modüler Elecsys 170 hormon analizörü ile (Roche Diagnostics, Germany) ölçüldü.

Kt/V (üre), National Kidney Foundation Dialysis Outcome Quality Initiative (NKF-DOQI) tarafından önerilen Kt/V=ln (R-0.008 x t) + (4-3.5 x R) x UF/W logaritmik formülle hesaplandı. K: diyalizörün üre klirensi (L/saat), t: diyaliz tedavi süresi (saat), V: diyaliz sonrası üre dağılım hacmi (L). R: seans uzunluğunun fonksiyonel değeri, UF/W: diyaliz sırasında çekilen sıvı

HD hastalarının ekokardiyografik incelemeleri diyalizden sonraki gün ve PreD hastaları randevularına geldikleri gün, hastaların verilerinden habersiz tek bir kardiyolog tarafından M Mode, 2 boyutlu, Doppler renkli ultrasonografi (Vivid 3, GEMS Ultrasound, Israel) ile 2.5 megahertz (MHz) transducer kullanılarak yapıldı.
Sol ventrikül kitlesi (SVK) Devereux ve ark. tarafından önerilen Cubed formülüne göre hesaplandı (12):

SVK = 1,04 [(İVSK + PDK + SVİÇd)3 - (SVİÇd)3] - 13,6

[SVK: Sol ventrikül kitlesi (g), PDK: Posterior duvar kalınlığı (cm), İVSK: İnterventriküler septal kalınlık (cm),

SVİÇd: Sol ventrikül end-diyastolik çapı (cm)]

Vücut yüzey alanı (m2)=(ağırlık) 0.425x(boy) 0.723x0.007184

SVK, vücut yüzey alanına bölünerek sol ventrikül kitle indeksi (SVKİ) bulundu. SVKİ’nin erkekte >125 g/m2, kadında >110 g/m2 olması durumunda, ‘sol ventrikül hipertrofisi’ (SVH) olarak değerlendirildi (13).

Ejeksiyon fraksiyonu (EF) %55-80 değerleri arasında normal kabul edildi. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun değerlendirilmesi Doppler ekokardiyografi ile apikalden, 4 odalı görünümden transmitral akımın ölçülmesi ile yapıldı. Tepe mitral akım velositesi/tepe atriyal akım velositesi oranının (E/A) <1 olması ‘diyastolik disfonksiyon’ olarak değerlendirildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapıldı. Gaussian dağılım gösteren değişkenler ortalama±SD; non-Gaussian dağılım gösteren değişkenler medyan (interkartil aralık) olarak gösterildi. İkili gruplarda ortalama değerlerinin karşılaştırmasında student t testi, medyan değerlerinin karşılaştırmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Değişkenler arasındaki korelasyonlar Pearson veya Spearman korelasyon katsayılarıyla (r veya rs) değerlendirilmiştir. Beklenen ve gözlemlenen değerlerin karşılaştırmasında Pearson ki-kare, Yates’ ki-kare ve Fisher kesin testi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık p<0.05 (two-tailed) düzeyinde değerlendirilmiştir.

Bulgular

Olguların demografik bilgileri ve ilaç kullanımıyla ilgili elde edilen veriler Tablo 1’de sunulmaktadır. HD hastalarında PreD hastalarına kıyasla serum PTH, P, Ca x P, ALP düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. PreD ve HD gruplarının kalsiyum değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. HD hastalarına kıyasla LDL-kol, HDL-kol düzeyleri PreD hastalarında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (Tablo 2).

PreD ve HD grupları arasında EF medyan değerleri ve SVKİ ortalamaları ile; SVH, aort kapak kalsifikasyonu, mitral kapak kalsifikasyonu, mitral anülüs kalsifikasyonu ve diyastolik disfonksiyon frekansları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo 3).

Tablo 4’te korelasyon analizlerinin sonuçları verilmiştir. PreD hasta grubunda gözlenen EF ile yaş arasındaki negatif yönde iyi derece korelasyonun yanı sıra EF ile PTH ve EF ile TG arasındaki negatif yönde zayıf-orta derece korelasyon, HD grubunda görülememiştir. Buna karşılık hem PreD hem de HD gruplarında SVKİ ile yaş arasında ve ferritin ile P ve Ca x P arasında pozitif yönde zayıf-orta derecede korelasyon gözlenmiştir.

Tartışma

Hem geleneksel risk etkenleri; sigara kullanma, dislipidemi, hipertansiyon, diyabet, pozitif aile öyküsü, hem de üremiye özgü risk etkenleri; anemi, hiperparatiroidizm, üremik toksinler, uzun dönem sıvı yüklenmesi, malnütrisyon KBY hastalarında kalp hastalığı oluşumu ve gelişimine katkı sağlamaktadır (14). Çalışmamızda PTH dışında SVH’ne neden olabilecek hipertansiyon, koroner arter hastalığı, perikardiyal effüzyon, anemi, hipoalbüminemi, diyabet gibi patolojik durumların ve hipervoleminin KBY’e eşlik etmemesine dikkat edildi. Prediyaliz hastalarına kıyasla diyaliz hastalarında serum PTH, fosfor, Ca x P, ALP düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulduk.

PreD hastalarda SVH, kreatinin klerensi düzeyleri ile ilişkili olarak yükselmektedir (15,16). PreD hastalarında SVKİ ile PTH düzeyleri arasında ilişki görülmüş olup, SVH prevalansı %87 olarak bildirilmiştir (17). Kalp yapı ve fonksiyonunun kardiyovasküler anyetik rezonans yöntemiyle değerlendirildiği bir çalışmada HD hastalarında SVH sıklığı %63.8 oranında bulunmuş olup, SVKİ ile Ca x P arasında pozitif yönde zayıf ilişki gözlenmiştir (18). Diyaliz tedavisine başlayan hastalarda %74 oranında SVH saptanmıştır (19). HD hastalarında SVKİ, PTH düzeyi yüksek bulunan grupta PTH normal olan gruba göre yüksek bulunmuştur (20). HD hastalarında PTH değerleri ile SVKİ arasında korelasyon saptanmıştır (2). Diğer bir çalışmada normotansif HD hastalarında PTH değerlerinin SVKİ ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (21). Çalışmamızda iki grup arasında SVH görülme sıklığı (PreD: %42.6; HD: %43.1), SVKİ ortalamaları (PreD: 115.0±43.8 g/m2; HD: 118.0±37.7 g/m2) ve EF medyan değerleri [PreD: %65 (60-70); HD: %65 (60-5)] arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmedi. Bu sonuçlar yukarıdaki çalışmalarla benzerlik göstermemektedir. Yayınlarda SVH tanımlamasında kullanılan SVKİ sınırları farklılık gösterebilmektedir. PreD hasta grubunda gözlenen EF ile yaş arasındaki negatif yönde iyi derece korelasyonun yanı sıra EF ile PTH ve EF ile TG arasındaki negatif yönde zayıf-orta derece korelasyon, HD grubunda bulunamadı. Günümüzde mevcut PTH ölçüm yöntemlerinde standardizasyonun olmayışı, kitlerin kalibratörünün farklı oluşu ve antikor spesifitesindeki farklılıklar nedeniyle analitik varyasyon söz konusudur; bu durum farklı üreticilerin kitlerinin sonuçlarının da birbirinden farklı bulunmasına yol açacak, elde edilen verilerin güvenilirliği sınırlanmış olacaktır (22). Yöntem veya numune tipinden kaynaklanabilecek PTH değişkenliği klinik kararı oldukça etkilemektedir (23). HD hastaların kan numunelerinde PTH ölçümünde heterofil antikorların ve romatoid faktörün serum PTH düzeylerinde yalancı yüksekliğe neden olabileceği ileri sürülmüştür (24). PTH ölçümünde diyaliz merkezleri arasında heterojenite görülme nedeninin analitik ve biyolojik varyasyonla ilişkilendirilebileceği önerilmiştir (25). Bu nedenlerle EF ile PTH arasında korelasyon görülememiş olabilir. Hem PreD hem de HD gruplarında SVKİ ile yaş arasında ve ferritin ile P ve Ca x P arasında pozitif yönde zayıf-orta derecede korelasyon gözledik. Serum ferritin düzeyinin ölçümünde analitik varyasyon ve birey-içi varyasyon değerlerinin anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir (26). Çalışmamızın sonucunda biyokimyasal test parametreleri ile ekokardiyografi bulguları arasında güçlü ve net bir ilişki bulunamaması nedeniyle ‘çok değişkenli istatistiksel analiz’ (regresyon analizi vb.) uygulamayı uygun görmedik. Bu iki grup yaş ve cinsiyet açısından homojen olduğu halde, Body Mass Indeks (BMI), sigara içiciliği ve antihipertansif, eritropoetin, kalsiyum bağlayıcı kullanımı gibi demografik özellikleri bakımından homojen değildi. Dolayısıyla bu ve benzeri nedenlerle laboratuvar ve ekokardiyografi bulgularında beklenmedik sonuçlar elde edilmiş olabilir.

KBY hastalarında diyastolik disfonksiyon çok sık rastlanan bir bulgudur. Bir çalışmada HD hastalarının %58’sinde diyastolik disfonksiyon tespit edilmiştir (27). Çalışmamızda HD hastalarında daha yüksek diyastolik disfonksiyon görülmesi beklenirken gruplar arasında diyastolik disfonksiyon bulunması açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (PreD: %35.2; HD: %27.5). PreD hastaları KBY derecesine göre iki gruba ayrıldığı bir çalışmada (hafif ve orta-ağır şiddette), iki grup arasında SVH prevalansı ve diyastolik disfonksiyon değeri (E/A) açısından anlamlı fark görülmediği halde; orta-ağır şiddetteki hasta grubunda sol ventrikül doluş basıncında yükselme ve sol ventrikül gevşemesinde bozulma istatistiksel olarak anlamlıdır (28).

Yapılan otopsi çalışmalarında PreD hastalarda %44, HD hastalarında %79 kalsifikasyon bulunmuştur (29). HD hastalarında yapılan bir çalışma sonucunda ekokardiyografik olarak %45 mitral valv kalsifikasyonu, %52 atriyoventriküler kalsifikasyon bulunmuştur (10). Bizim çalışmamızda bulduğumuz kalsifikasyon oranları yukarıdaki çalışmalara göre daha düşüktür (PreD: %18.6; HD: %41.4), ayrıca gruplarımız arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Bu durum, kliniğin hasta takibindeki başarısı ve hastaların diyaliz sürecine uyumu ile açıklanabilir.

Analitik ve biyolojik varyasyon değerleri PTH ve ferritin ölçüm yöntemlerinden daha iyi olan test parametreleriyle yapılacak kapsamlı çalışmalarla elde edilecek kritik kara değerleri, kardiyak yakın takibi öngörmede kolaylık sağlayabilir; bu sayede hastaların yaşam süreleri ve kalitelerinin yükseltilmesine katkı sağlanabilir. Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) hastalarında kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilendirilen demir eksikliği anemisinin tanı ve tedavisinde, ‘hipokromik eritrosit yüzdesi’ ve ‘retikülosit ortalama hemoglobin içeriği’ gibi bazı parametrelerin serum ferritin düzeyine göre avantajlı olduğu ileri sürülmektedir (30-39). Üç hafta ara ile iki kez olmak üzere yüksek duyarlıklı C-reaktif protein (hsCRP) >3 mg/L üzerinde olan HD hastalarında hsCRP ile SVKİ arasında pozitif, EF ile negatif ilişki gözlenmiştir (40).

Sonuç olarak; KBY’li hastalarda görülen yüksek kardiyovasküler mortalite nedeniyle, hem prediyaliz hem de hemodiyaliz hastalarının düzenli ekokardiyografi takipleri yapılmalı, diğer yandan her iki hasta grubunda da sekonder hiperparatiroidi dışında SVH’ne neden olan diğer geleneksel risk faktörleri araştırılmalıdır.