ÖZET

Epidemiyolojik çalışmalar ailesel Akdeniz ateşi tanısı olan hastalarda inflamatuvar barsak hastalığı sıklığının yüksek olduğunu göstermiştir. Her iki hastalığın da, farklı histopatolojik bulgular olsa da, inflamatuvar özellik taşıdığı bilinir ve tekrarlayan ataklar, remisyon ve hasarlı alanlarda nötrofilik infiltrasyon ile karakterizedir. Ailevi Akdeniz ateşi ile ilişkili gen (MEFV) olgun granülositlerden salgılanan ve marenostrin ya da pyrin isimli bir protein aracılığı ile inflamasyonu kontrol altında tutar. Inflamatuvar barsak hastalığı yani ülseratif kolit ve Crohn hastalığı, MEFV geni ile sıklıkla ilişkilidir. Biz bu yazıda, ülseratif kolit ve ailevi Akdeniz ateşi tanısını eş zamanlı olarak koyduğumuz bir olguyu sunduk.

Giriş

Ailesel Akdeniz ateşi (AAA) otosomal resesif kalıtım özelliği gösteren inflamatuvar bir hastalıktır (1-4). Klinik olarak en belirgin özelliğini 1-3 gün süren ve kendiliğinden geçen tekrarlayıcı ataklar oluşturur (1). Bu ataklar, ateş ve/veya peritonit, plörit, artrit gibi serozal inflamasyon bulguları ile karakterizedir ve hastalar ataklar arasındaki dönemlerde sağlıklıdırlar (1-3).

Bu gene ait yaklaşık 70 farklı mutasyon tanımlandığı bildirilmiştir (1) AAA ile ilişkili bu gen marenostrin veya pyrin isimli bir proteini kodlar bu protein inflamasyonun yavaşlatılması ve sonlandırılması ile ilşikilidir (5). MEFV geni mutasyonu sonucunda bu inhibisyonun oluşmadığı ve inflamasyonun arttığı düşünülmektedir (5). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda diğer inflamatuvar ve otoimmun hastalıkların prognozu ile MEFV geni arasında bir ilişki kurulmaya çalışılmıştır (5-9). Ayrıca, bazı olgu serilerinde AAA tanısı olan hastalarda, diğer inflamatuvar hastalıkların da sık olarak birlikte görülebileceği bildirilmiştir (6,7).

Bu yazımızda, ülseratif kolit (UK) tanısı konulan ve tedavi ile klinik remisyon elde edildiği esnada gelişen akut inflamatuvar atak nedeni ile AAA düşündüğümüz bir hastayı sunarak AAA ile ilişkisi olan inflamatuvar hastalıklar ile MEFV geni mutasyonlarının bu hastalardaki klinik önemlerini hatırlatmak istedik.

Olgu

Ondokuz yaşındaki bayan hasta, sekiz aydır devam eden karın ağrısı, ishal, kilo kaybı ve halsizlik şikayetleri ile polikliniğimize başvurdu. Öyküsünden, karın ağrısı ile geceleri uykudan uyandıran, miktarca az, sulu ve kanlımukuslu karakterde günde 6-10 defa olan dışkılamasının olduğu ve yaklaşık 10 kilo kaybettiği öğrenildi. Özgeçmişinde ve aile öyküsünde sistemik hastalık tanısı yoktu. Erzincan doğumlu olan fakat son 10 yıldır İstanbulda yaşayan hasta öğrenci idi; seyahat öyküsü yoktu ve sigara, alkol, ilaç kullanmıyordu. Orta derecede dehidrate olan hastanın vücut ısısı 37.4 C, kan basıncı 100/60 mmHg, kalp hızı dakikada 92 ve ritmikti. Mezokardiyak odakta 2/6 şiddetinde pansistolik üfürüm, dinlemekle barsak seslerinde hiperaktivite, palpasyonla tüm batında defans ve rebound bulgusu vermeyen yaygın hassasiyet haricinde muayene bulgusu tespit edilmedi. İstenilen rutin tetkiklerinde hemoglobin 5.4 g/dL, hematokrit %18.5, ortalama eritrosit hacmi 61 fL, RDW değeri 20 UL, lökosit sayısı 9000 103/mm3, total protein 5.8 g/dL, albumin 3.2 g/dL, C-reaktif protein (CRP) 36 mg/dL, eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) 50 mm/saat olarak saptanan hasta ileri tetkik amacıyla servisimize interne edildi. Periferik yaymada mikrositer hipokrom eritrositler görülen hastaya 3 ünite eritrosit süspansiyonu transfüzyonu ve sıvı tedavisi başlandı. Serum demiri 26 mcg/dL, total demir bağlama kapasitesi 458 mcg/dL, ferritin 5 ng/mL olarak ölçüldü ve demir eksikliği anemisi olarak değerlendirildi. Tiroid fonksiyon testleri, B12 vitamini ve folik asit düzeyi normaldi. Gaita mikroskopisinde bol lokosit ve eritrosit izlendi. Bunun üzerine kronik kanlımukuslu ishal nedeni olan inflamatuvar nedenlere yönelik tetkikler istendi. Gaita kültüründe üreme olmaması, parazit yumurtası, kist ve trofozoid görülmemesi üzerine infeksiyoz nedenlerden uzaklaşılırken öncesinde antibiyotik kullanımı öyküsü olması üzerine istenilen Clostridium difficile A ve B toksinleri negatif saptandığından psödomembranöz enterokolit dışlandı. Akciğer grafisinde patoloji olmayan ve PPD 8 mm olarak ölçülen hastada tüberküloz düşünülmedi. Ekokardiyografik incelemesi normaldi ve muayenede işitilen üfürüm derin anemi ile ilişkilendirildi. Oral ve genital aftı olmayan, Paterji testi negatif olarak yorumlanan hastada Behçet hastalığı ekarte edildi. Ayakta direkt batın grafisinde (ADBG) özellik yoktu; batın ultrasonografisi (US) normaldi, toraksın ve batının bilgisayarlı tomografi ile görüntülenmesinde primer veya metastatik kitle lezyonu izlenmedi.

Kronik bakteriyel, protozoal ve paraziter infeksiyonlar, ile maliniteler dışlanan ve şikayetleri devam eden hastaya tanı amacıyla endoskopik inceleme yapıldı. Kolonoskopi ile anal kanaldan sol fleksuraya kadar olan tüm mukozanın frajil, kanamalı ve yaygın eksudatif ülserlerle kaplı olduğu izlendi. Sigmoid ve sol kolondan alınan biyopsilerin incelenmesinde; mukoza ve submukozada yer alan kriptaların düzensiz, deforme ve sayıca azalmış olduğu, kripta lümeninde ve aradaki dokuda polimorfonükleer hücrelerden zengin inflamatuvar reaksiyon varlığı gözlendi. Bu özellikler ile histopatolojik olarak hastaya UK tanısı konuldu. Truelove and Witts aktivite indeksi (Tablo 1) 10 ile ileri derecede aktif hastalık olduğu belirlenen hastamıza Mesalasin 3 gr peroral, Mesalasin lavman, Prednizolon 40 mg ve Ferrum 100 mg parenteral tedavileri başlandı. Tedavinin başlangıcından sonraki 10.günde kansız, mukussuz ve günde 3 defa olan dışkılaması haricinde yakınması olmayan hastanın steroid tedavisinin günde 40 mg olacak şekilde oral olarak devamına karar verildi. Tedavinin 14. gününde 37.8 C ateş ile birlikte umblikus çevresinde ve batın sağ alt kadranda ağrı şikayeti olan hastanın muayenesinde rebaund ve defans vermeyen yaygın hassasiyet haricinde özelik yoktu. Tetkiklerinde lökosit sayısı 11.000 103/mm3, CRP 52 mg/dL, ESH 48 mm/saat, fibrinojen düzeyi 470 mg/dl olarak saptanan hasta ülseratif kolit aktivasyonu ile ilişkili semptomu olmaması sebebiyle akut batın nedenleri ve toksik megakolon açısından irdelendi. Tam idrar tahlili ve ADBG normaldi; jinekolojik muayenede özellik saptanmadı. Batın US tetkikinde, sağ iliak fossada barsak ansları çevresinde gözlenen sıvı haricinde özellik yoktu. Semptomları açısından takip edilen hastaya mevcut tedavisi ile birlikte hidrasyon uygulandı. Karın ağrısının başlangıcından sonraki üçüncü gün hasta şikayetlerinin geçtiğini, kendisini daha iyi hissettiğini ifade etti. Yapılan kontrol tetkiklerinde lökosit, CRP, ESH ve fibrinojen değerlerinin normale döndüğü tespit edilirken, US ile yapılan incelemede barsak ansları etrafındaki sıvı izlenmedi. Bu tablonun ülseratif kolit ile ilişkili bir atak olmadığını düşündüğümüzden inflamatuvar serozit atağı nedeni ile hastada AAA yönünden gen analizi istendi. Aile sorgulamasında AAA tanısı olmadığını belirten hasta birinci derece akrabalarından üç erkek bireyde ateş ve karın ağrısı atakları ile apendektomize oldukları fakat ameliyat sonrasında da aynı şikayetlerle bir çok kez hastaneye başvurdukları öğrenildi. Genetik analiz ile homozigot M694V gen mutasyonu saptanan hastaya AAA tanısı ile günde 1 mg Kolşisin tedavisi başlandı. Hasta halen takibimiz altında ve her iki hastalık yönünden remisyondadır.

Tartışma

Epidemiyolojik çalışmalar AAA tanısı olan non- Ashkenazi yahudilerde inflamatuvar barsak hastalıklarının (IBH) yüksek sıklıkta birlikte görülebileceğini belirtir ve sunulan bir çok yazıda Crohn hastalığı ile birliktelik vurgulanmıştır (5). Ancak literatür bilgileri tarandığında AAA ile UK birlikteliğini gösteren olgu sunumuna rastlanmamıştır. Bununla birlikte, özellikle poliartitis nodosa, mikroskopik polianjitis ve Henoch- Schonlein purpurası AAA ile ilişkisi çoğu olgu serilerinde sıklıkla ve kesin olarak gösterilmiş inflamatuvar hastalıklardır (5). Oysaki, son litaratürler MEFV geni pozitif olan hastalıklarda inflamasyonun belirgin olarak arttığını, hastalığın daha şiddetli ve komplikasyonlu seyredebileceğini belirtir (5-8). AAA’dan sorumlu MEFV gen mutasyonlarının var olan inflamasyonu arttırdığı ve romatoid artrit ve UK gibi inflamatuvar hastalıklarda hastalık seyrini ciddi olarak etkilediği gösterilmiştir (2,3).

Retrospektif olgu analizlerinde, AAA tanılı hastalarda, UK ile karşılaştırıldığında Crohn hastalığının (CH) sıklıkla ön plana çıktığı görülmektedir. Bu birliktelikle ilgili ilk olgu 1962 yılında bildirilmiştir. 1997 yılına ait bir Fransız kohort çalışmasında, CH tanısı olan 832 hastanın dördünde CH ile AAA arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir (11). Cattan ve ark. AAA tanısı olan 173 Fransız non- Ashkenazi yahudi ailede İBD varlığını araştırmış ve 9 aileden 14 hastada IBH ile bir ilişki saptamışlar.12 Bu ilişkinin bir hastada CH ile AAA birlikteliği, iki olguda UK ile AAA birlikteliği ve 8’inin ise ailelerinde İBH varlığı şeklinde olduğunu belirtmişlerdir (12). Fidder ve ark ise yaptıkları bir çalışmada AAA tanısı olan 4978 hastanın yedisinde CH saptamışlar (13). Her iki çalışmada da IBH ile AAA beraberliğinin M694V gen mutasyonu ile daha sık birlikte olduğu ve bu hastalarda her iki inflamatuvar hastalığın daha sık atak, komplikasyon ve biyolojik inflamatuvar yanıtta belirginlik gösterdiği vurgulanmıştır (12,13). Bizim olgumuz da, tanı esnasında şiddetli inflamatuvar yanıt ile prezante idi ve genetik analizde saptanan M694V bu durumu destekler görünüyordu. Hastamızı bu nedenle ataklar ve komplikasyonlar açısından sık olarak kontrollere gelmesi yönünde uyardık.

Sonuç olarak, AAA tanısı olan hastalarda diğer inflamatuvar hastalıkların bir arada olabileceği ve hatta inflamatuvar atakların ayırıcı tanı için dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerektiği önem taşır. Özellikle yapılacak olan moleküler çalışmalar ile MEFV gen mutasyonları ile inflamatuvar hastalıkların prognozları açısından bir bağıntı kurmak, bu hastaların takip ve tedavilerinin yönlenmesinde katkı sağlayabilecektir.