ÖZET
Bu çalışmanın amacı, öncesinde midede Helicobacter Pylori (HP) infeksiyonu varlığı kanıtlanmış olan hastalarda, medikal tedavi sonrası bakılan gaitada HP antijen testinin güvenilirliğini araştırmaktır.
Cerrahi endoskopi laboratuvarında tamamlanan bu çalışmaya, HP infeksiyonu olduğu bilinen ve eradikasyon tedavisi almış toplam 40 hasta dahil edildi. Yandaş hastalığı olanlar seçim dışı bırakıldı. İlk endoskopilerinden en erken dört hafta en geç üç ay sonra kontrol gastroskopileri ve gastroskopik biyopsileri tekrarlanan hastalara eş zamanlı olarak gaitada HP antijeni bakıldı. Karşılaştırmalı değerlendirmeler bu aşamada yapıldı.
Hastaların 23’ü (%56) erkek, 17’si (%42) kadındır. Yaş ortalaması 46 olan grubun yaşları 30 ile 64 arasında değişmekte olup, standart sapması 8.86’dır. Gastroskopik biyopsi sonuçları ile gaitada antijen sonuçlarını istatistiksel olarak karşılaştırıldı ve fark anlamlı bulundu (p=0.003). Bu karşılaştırmada Fisher’s Exact Chi-Square Testi ve Kappa değeri kullanıldı. Eradikasyon tedavisi sonrası Gaitada HP antijeninin araştırıldığı non-invaziv ve hızlı testlerin güvenilirliği istatistiksel olarak duyarlılığı %79 ve özgünlüğü %86 bulundu.
Gastroskopik biyopsi sonuçları ile gaitada antijen sonuçları istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı olarak farklı bir ilişki sergilemekle birlikte, bu ilişki orta derecede güvenilir bulundu. Gaitada bakılan HP antijeni literatürdeki tedavi öncesi bakılan oranlar göre daha düşük duyarlılık ve özgünlükte bulundu.
Giriş
Helicobacter Pylori (HP) insanlarda midenin özellikle antrum ve korpus bölgeleri başta olmak üzere, gastrik hücre metaplazisi görülen bütün bölgelerinde kolonize olabilen konak ve doku tropizmi gösteren bir mikroorganizmadır. Bütün dünyada insanların ortalama %50’sinin midesinde kolonize oldugu tahmin edilen H.pylori’nin prevalansı semptomatik ve asemptomatik gruplar arasında farklılıklar gösterse de, gelişmekte olan ülkelerde bu oran %60-85 arasında değişmektedir (1).
HP ile enfekte tüm bireylerde kronik gastrit gelişirken, yaklaşık %15-20’sinde midenin daha ciddi hastalıkları: peptik ülser, mukozaya eşlik eden lenfoid doku lenfoması ve karsinoma gelişmektedir (2). Uemura ve arkadaşlarının sekiz yıllık bir takip sırasında HP ile enfekte hastaların %3’ünde mide kanseri geliştiğini bildirmişlerdir (3). HP’ye bağlı oluşan esas hasar gastrittir. Artık gastritin yaygınlığı ve dağılımının farklı klinik tablolar oluşumunda etkili olduğu bilinmektedir.
HP infeksiyonu klinikte üç şekilde karşımıza çıkar. Basit veya benign gastirit: Mide asit sekresyonunda minimal azalma mevcut olup, hastalar genellikle semptomsuzdurlar ve ciddi bir gastrointestinal hastalık gelişmez. Duodenal ülser fenotipi: Enfekte kişilerin %15’inde gelişir. Gastrit antrumda belirgin olup, korpus mukozasında asit yapımı devam etmektedir. Bu hastalarda yüksek asit yapımı ve gastrin seviyesi mevcuttur. Bu hastalarda peptik ülser gözlenmektedir. En ciddi tip olarak mide kanseri fenotipi: Midede korpusta gastrit belirgindir. Hipo veya aklorhidri mevcuttur (4).
HP’ye ait virulans faktörlerinden; özellikle sitotoksin ilgili gen A (CagA)’nın daha ciddi doku hasarına neden olduğu, artmış duodenal ülser ve mide kanser riski oluşturduğu epidemiyolojik çalışmalar ile gösterilmiştir (5,6). HP’ye karşı konakçının yanıtında doğal bağışıklık sisteminin önemi aşikardır. Konakçının genetik yatkınlığı ile ilgili yapılan çalışmalarda; IL-1, IL8 ve metalloproteinazlar gibi inflamasyonun başlamasından sonra devreye giren sitokinler çalışılmış ve bunlar ile hastalığın şiddeti arasında ilgi kurulmuştur (7).
HP infeksiyonunun saptanmasında altın standart “histolojik tanı yöntemi” olarak kabul edilmiş olsa da, işlem üst gastrointestinal sistem endoskopisi girişimi gerektirmektedir. Bu durum araştırmacıları, daha non-invaziv tanı yöntemlerinin keşfine ve denenmesine doğru sürüklemektedir. Temel olarak bu yöntemler üç ana başlık altında toplanır: 13C-üre solunum testi, gaita antijen testleri, immunolojik testler. Üre solunum testinin doğruluğu %95’den fazladır. Serolojik testler ucuz olsa da tanı değerleri düşüktür (%80-84). Yapılmış olan çalışmalarda gaita antijen testlerinin sensitivitesi %91, spesfitesi %93 olarak gösterilmektedir (8-10).
Bu çalışmanın amacı, öncesinde HP infeksiyonu varlığı kanıtlanmış olan hastalarda, medikal tedavi sonrası bakılan gaita testinin güvenilirliğini araştırmaktır.
Yöntemler
2008 yılında etik çalışma onayı alınmasının ardından, cerrahi endoskopi laboratuvarında tamamlanan bu prospektif çalışmaya, midede ekşime, yanma, ağrı gibi dispeptik şikayetleri olan, toplam 40 hasta dahil edildi. Yandaş hastalığı olanlar seçim dışı bırakıldı.
Aynı yıl içinde ilk gastroskopileri ve gastrik mukoza biyosi yapılan hastaların hepsinde, kronik gastrit ile birlikte değişik yoğunlukta HP infeksiyonu bulunmakta idi. Bu hastalarınn hepsine standart kullanılan antibiyotik ve proton pompa inhibitörü seçimi ve dozları aşağıdaki formüle göre yapıldı:
Klaritromisin 500 mg (2x1) + Lansoprazol 30mg (2x1) + Amoksisilin 1000mg (2x1)
İki hafta antibiyotik ve proton pompa inhibitörü ile tedavileri tamamlanmış olan hastalar, tedavi sonrasında çağrılarak şikayetlerinin olup olmadığı soruldu ve kaydedildi.
İlk endoskopilerinden en erken dört hafta en geç üç ay sonra kontrol gastroskopileri ve gastroskopik biyopsileri tekrarlanan hastalara eş zamanlı olarak gaitada HP antijeni bakıldı. Karşılaştırmalı değerlendirmeler bu aşamada yapıldı.
Tedavileri tamamlanmış hastaların gastroskopik biyopsilerinde HP varlığı ile gaitada bakılan bu mikroorganizmanın antijen sonuçları karşılaştırıldı. Bu sonuçlara göre hastalara tekrar medikal tedavi alıp almamasına karar verildi.
Gaita örnekleri 30 dakikadan kısa sürede laboratuvara iletildi. Gaitada HP antijeninin saptanmasında kalitatif tespit yapan, tek basamaklı kromatografik immünoassay test olan HP Blister testi (H&R, Ispanya) kullanıldı. Bu test hızlı kalitatif immünkromotografi esaslı immünoassay yöntemiyle gaitada HP proteinlerini tesbit etmektedir. Bu yöntemle HP tayini için anti-human IgG, işaretli konjugat ve monoklonal antikorlar kullanılmaktadır.
İstatistiksel Değerlendirme: Verilerin istatiksel analizinde SPSS (Statistical Packages of Social Sciences, SPSS for Windows, Version 16.0, Chicago, IC, USA) paket programı kullanıldı. Cinsiyet gibi kesikli değişkenler sayı, yaş gibi sürekli değişkenler ortalama ve standart sapma olarak özetlendi. Gruplar arasındaki nitel değerlerin karşılaştırmasında analiz için ki-kare testi kullanıldı. Tüm testlerde istatiksel anlamlılık düzeyi 0.05 (p<0.05) olarak alındı.
Bulgular
Çalışma grubundaki hastaların hepsinde, kliniğimize ilk başvurduklarında, belirgin dispeptik yakınmalar vardı. Hiçbir hastada bilinen bir yandaş hastalık saptanmadı.
Hastaların 23’ü (%56) erkek, 17’si (%42) kadındır. Yaş ortalaması 46 olan grubun yaşları 30 ile 64 arasında değişmekte olup, standart sapması 8,86’dır. Cinsiyet ve yaş açısından iki grup arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark bulunmamaktadır.
Başlangıçta yapılan gastroskopik biyopsi sonuçlarına göre hastaların hepsinde kronik gastrit ile birlikte, değişik yoğunluklarda HP infeksiyonu saptanmıştır. Buna göre hastaların %27.5’inde (11 hasta) HP infeksiyonu hafif seyrederken, %57.5’inde (23 hasta) orta, %15’inde ağır (altı hasta) bulundu.
Uygulanan antibiyotik ve proton pompası inhibitörü tedavisinden ortalama üç ay sonra yapılan kontrollerde hastaların %50’sinde dispeptik şikayetlerin gerilediği, diğer yarısında ise değişmediği görüldü.
Hastaların hepsinde gastroskopik biyopsi uygulaması tekrarlandı ve biyopsi sonuçları listelendi. Eş zamanlı olarak bu hastalardan alınan gaita örneklerinde HP antijeni varlığı araştırıldı. Buna göre hastaların %17.5’inde (yedi hasta) gastrik mukozada Helicobacter Pylori infeksiyonu tamamen gözden kaybolmuş iken, %52.5’inde (21 hasta) hafif ve %30’unda (12 hasta) orta düzeyde infeksiyon tedaviye rağmen devam etmekte idi.
Gaitada HP varlığını araştıran test sonuçlarına göre 27 hastada (%67.5) antijen varlığı saptanırken, 13 hastada (%32.5) sonuç negatif bulundu.
Gastroskopik biyopsi sonuçları ile gaitada antijen sonuçlarını istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Bu karşılaştırmada Fisher’s Exact Chi-Square Testi ve Kappa değeri kullanıldı. Fisher’s Exact Chi-Square Testi’nde anlamlılık düzeyini gösterir p değeri 0,003 bulundu (Grafik 1). İki grup arasındaki uyumu gösterir Kappa değeri 0.482 ve buna bağlı anlamlılık 0.001 bulundu.
Sekonder gastroskopik biyopsi sonucunu destek olarak kullanarak Gaitada Helicobacter Pylori varlığının araştırıldığı non-invaziv ve hızlı testlerin güvenilirliği istatistiksel olarak duyarlılığı ve özgünlüğü incelenirken elde edilen verilere göre, gerçek pozitiflik %65, gerçek negatiflik %15, yalancı pozitiflik %2,5, yalancı negatiflik %17,5 bulundu. Buna göre çalışmanın duyarlılığı %79 ve özgünlüğü %86’dır.
Tartışma
HP infeksiyonu dünya nüfusunun yarısında, midede kolonize olup, gastroduodenal hastalıkların bir çoğunun patogenezinde rol oynamaktadır (11). Ancak bu kolonizasyon her zaman bir hastalığı işaret etmese de, üst gastrointestinal sistemin hastalıklarının bir risk faktörüdür (12). Gastrik kanser de dahil olmak üzere bir çok gastrointestinal sistem hastalıklarında ve gastrointestinal sistem dışında eradikasyon tedavinin yararının olabileceğini gösterir yayınlar literatürde yer almaktadır (13-15).
HP pozitif non-ülser dispepside, HP eradikasyon tedavisi, istatistik olarak küçük fakat anlamlı bir etkiye sahiptir. Tedavi semptomların azalmasına neden olur. Tedavi sonrasında bir çok hastada semptom devam etse de, maliyet açısından uygun bulunmuş olan bir yöntemdir (16).
HP infeksiyonunun saptanmasında altın standart “histolojik tanı yöntemi” olarak kabul edilmiştir ancak işlem üst gastrointestinal sistem endoskopisi girişimi gerektirmektedir. Günümüzde, bu mikroorganizmanın kesin tanısında kullanılan ve invaziv bir yöntem olan gastroskopik biyopsi örneklemesinin yanında, daha hızlı, non-invaziv, ucuz ve güvenilir bir yönteme olan ihtiyaç gittikçe artmaktadır. Geliştirilmiş olan bir çok test mevcuttur (17,18). Ancak bu yöntemlerin en önemli sorunu güvenilirlikleridir.
Hastalarda HP infeksiyonu olduğunu kanıtlamak için yapılan bazal gastroskopilerinde alınmış olan biyopsiler sonucunda değişik yoğunluklarda infeksiyon saptandı. İnfeksiyon derecesi hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırıldı. Hastaların hepsi enfekte (pozitif) kabul edildi. Infeksiyonu kanıtlanmış hastalar medikal tedaviye alındı. HP tedavisi için yayınlanan, bir çok çalışma ve özellikle Maastricht konsensus raporları göz önüne alınarak, hastalara “Klaritromisin 500 mg (2x1) + Lansoprazol 30mg (2x1) + Amoksisilin 1000mg (2x1)” kombinasyon tedavisi başlandı (19-22). Yine aynı konsensusun 2007 yılı raporuna göre tedavi sonrası değerlendirmeler için dört hafta beklemek gerekir. Çalışmada tedavi sonrası yapılan uygulamalar için en az dört hafta, en fazla üç ay ara verildi. Bu süre sonunda kontrole alınan hastaların yarısında şikayetlerin halen devam ettiği saptandı.
Medikal tedavileri tamamlanmış bu hastalarda, gaitada HP antijeninin varlığını gösteren testlerin güvenilirliğini sınamak için gastroskopik biyopsi tekrar edildi. Görüldü ki, hastaların %17.5’inde (yedi hasta) gastrik mukozada HP infeksiyonu tamamen gözden kaybolmuş iken, %52.5’inde (21 hasta) hafif ve %30’unda (12 hasta) orta düzeyde infeksiyon tedaviye rağmen devam etmekte idi. Eş zamanlı alınan Gaitada HP antijeni varlığını araştıran test sonuçlarına göre 27 hastada (%67.5) antijen varlığı saptanırken, 13 hastada (%32.5) sonuç negatif idi.
Sekonder gastroskopik biyopsi sonuçları ile gaitada HP antijeni varlığının sınandığı sonuçlar, nitel değerler ki-kare testi kullanılarak analiz edildiğinde sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.003). Ancak iki grup arasındaki uyumu gösterir Kappa değeri 0.482 ve buna bağlı anlamlılık 0.001 bulundu. Bunun anlamı: gastroskopik biyopsi sonuçları ile gaitada antijen sonuçları istatistiksel olarak ki-kare testine göre anlamlı olarak farklı bir ilişki sergilemekle birlikte, bu ilişki kappa değerine göre orta derecede güvenilirdir.
Bu iki grup karşılaştırıldığında gerçek pozitiflik %65, gerçek negatiflik %15, yalancı pozitiflik %2.5, yalancı negatiflik %17.5 bulundu. Buna göre çalışmanın duyarlılığı %79 ve özgünlüğü %86’dır. Gisbert’in 2006 yılında yaptığı ve 2499 olguyla birlikte 26 çalışmayı içeren meta analizinde özellikle monoklonal antikorlar içeren gaitada HP antijeni tarayan hızlı testlerin güvenilirliğini incelenmiştir (23). Bu çalışmasında Gisbert sonuç olarak, monoklonal testlerde duyarlılığı %94 ve özgünlüğü %97 bulmuştur. Nguyen bu oranın çocuklarda sırası ile, %96.6 ve %94.9 olduğunu göstermiştir (24). Bu çalışmalarda belirtilen oranlar eradikasyon tedavisi öncesi belirtilen değerlerdir. Tedavi sonrasında bu oranların değişebileceği göz önüne alındığında, vardığımız sonuçlardaki farklılıklar anlaşılabilir.
Sonuç olarak, HP infeksiyonunun kesin tanısında kullanılan ve invaziv bir yöntem olan gastroskopik biyopsi örneklemesinin yanında, daha hızlı, non-invaziv, ucuz ve güvenilir bir yönteme olan ihtiyaç vardır. Bu durum araştırmacıları, non-invaziv ve güvenilir tanı yöntemlerinin keşfine ve denenmesine doğru sürüklemektedir. Bu çalışmada HP eradikasyonu tedavisi verdikten en az dört hafta sonra gastroskopi ve eş zamanlı, gaita da HP antijeni bakıldı. Gastroskopik biyopsi sonuçları ile gaitada antijen sonuçları istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı olarak farklı bir ilişki sergilemekle birlikte, bu ilişki orta derecede güvenilir bulundu. Gaitada bu yöntemle HP aranmasında duyarlılığın %79 ve özgünlüğün %86 olduğu görüldü. Bu değerler literatürdeki tedavi öncesi bakılan oranlara göre daha düşük bulundu.
