ÖZET
Periton diyalizinin nadir görülen ancak çok ciddi bir komplikasyonu olan enkapsülize periton sklerozu en az sekiz-on yıldır periton diyalizi yapan hastalarda ortaya çıkabilir. Tekrarlayan peritonit atakları olan ve periton geçirgenliği yüksek bulunan hastalarda enkapsülize periton sklerozu riski artmıştır. Tamoksifen ve immünsupresif ilaçlarla etkin tedavi yapılabildiği gösterilmiştir. Barsak tıkanıklığı geliştiğinde cerrahi girişim yapılarak enterolizis gerçekleştirilir. Son yıllarda cerrahi girişim sonrası mortalite azaltılmakla beraber periton sklerozu rekürrensi halen yüksek sıklıktadır.
Giriş
İlk kez 1980’de Gandhi ve ark’ları tarafından bildiren enkapsülize periton sklerozu (EPS), periton diyalizi (PD) ile uzun süre tedavi edilen hastalarda karşılaşılabilen en ciddi komplikasyonlarından biridir (1,2). Enkapsülize periton sklerozu geliştiğinde PD hastalarında ince barsak tıkanmasını taklit eden tarzda bulantı ve kusma gelişir (3). Oral gıda alımının giderek zorlaşması nedeni ile kilo kaybı ortaya çıkar (3,4). Mortalite çok yüksektir (5). Tipik olarak EPS uzun süredir PD yapan hastalarda daha sık görülür. Son yıllarda PD tedavisine son verildikten sonra da EPS geliştiği gözlenmektedir (6). Periton diyalizi yaparken böbrek nakli gerçekleştirilen hastalarda da EPS bildirilmektedir (7).
Enkapsülize periton sklerozu ile ilgili çalışmaların çoğu çok uzun süreli PD uygulayan Japonya’dan bildirilmiştir (2,8). Hoshii ve ark (9), beş yıldan uzun süre PD yapan 843 pediyatrik hastanın %6.6’sında ESP saptamışlardır. On yıldan uzun süredir PD yapanlarda ise bu oran %22 bulunmuştur (9). Ayrıca tüm Japon PD hastalarında ESP prevalansı %2.5 olarak bildirilmiştir (10). Beş yıldan az süredir PD tedavisi görenlerde ESP %0.9, on yıldan uzun süredir PD yapanlarda ise %11.5 oranında görülmüştür (10). 2007 yılında Hollanda’da iki üniversite hastanesinde son iki yılda 13 EPS olgusu görüldüğü bildirilmiştir (7) Yakın zamanda İngiltere’de gerçekleştirilen ‘Pan-Thames EPS’ çalışmasında 11 PD ünitesinde 1997 ile 2007 arasında EPS tanısı konan hastalar incelenmiştir (6). Bu çalışmada EPS tanısı konan 111 hastanın %71’inin en az beş yıldır PD yaptığı bulunmuştur (6). Ülkemizden ise bu konu ile ilgili olarak sadece olgu bildirimleri yapılmıştır (11). Japonya’da yapılan çalışmalarda EPS’nin erkeklerde daha sık, Avustralya ve Avrupa çalışmalarında ise kadınlarda daha sık olduğu dikkati çekmiştir (2).
Enkapsülize periton sklerozu tanısı 2000 yılında ‘International Society for Peritoneal Dialysis’’in belirlediği kriterler doğrultusunda konulmaktadır (12). Tıkayıcı ileus varlığında sistemik inflamatuvar yanıtın artması ile oluşan klinik bulgular ve görüntüleme teknikleri ile periton zarının kalınlaştığı, enkapsülasyonun gerçekleştiği, barsak tıkanıklığının, kozalaşma ve kalsifikasyonun geliştiğinin gösterilmesi EPS tanısı için yeterli kabul edilmiştir (10). Ağırlıklı olarak klinik bulgularla tanı konulan bu dönemden sonra yeni çalışmaların sonuçlarına göre uzun süre PD’nde kalan ve periton fonksiyonları bozulan hastalarda EPS düşünülmektedir (10). Peritonit, EPS gelişimini kolaylaştırabilmekte ve çoğu EPS olgusu PD tedavisinden ayrıldıktan sonra görülmektedir (7,10). Periton diyalizine devam eden hastalarda boşaltım sırasında hemorajik mayi olması, inflamatuvar göstergelerden C-reaktif proteinin artması, koagülasyon-fibrinoliz sistemi göstergelerinden IL-6 ve fibrin/fibrin yıkım ürünlerinde artış EPS tanısını koymayı kolaylaştırır (4,10). Diğer yandan diyalizat plazminojen aktivatör inhibitörü 1, metalloproteinaz 1’in doku inhibitörü, kanser antijeni 125’in yüksekliği de EPS’in biyokimyasal göstergeleri arasında yer alır (8).
Enkapsülize periton sklerozu gelişiminden periton zarındaki değişiklik ve sonrasında “ikinci vuru” sorumlu tutulmaktadır (13). Uzun süreli PD yapan tüm hastalarda mezotel hücrelerinin diyalizat ile sürekli teması mezotel hücrelerinde çoğalmaya, mikrovillus sayısında azalmaya ve submezotelyal alanda kollajen liflerin düzensiz dağılımına neden olur (14). Mezotel bazal membranında, periton interstisyel alanında ve kapiller bazal membranda kalınlaşma görülür (14). Peritondaki bu skleroz ikinci vuruya yol açabilecek olan bir peritonit atağı, akut intraabdominal bir patoloji veya PD tedavisine son verilmesi ile enkapsülize bir şekle dönüşür (13).
Enkapsülize periton sklerozunda mezotelyal aşınma, kapiller anjiyogenez, interstisyel fibroz ve vasküler skleroz mevcuttur (13). Ayrıca, viseral membranı etkileyecek şekilde inflamasyon ve fibrin depolanması görülür (15). Periton membranındaki inflamasyon nedeni ile oluşan fibröz eksüdasyon, membran yüzeyindeki yapışıklıklara yol açar (13). Yapışıklıklar zaman içinde eriyebileceği gibi fibroblastların ortama gelmesi ile kalıcı hale dönebilir (2). Mezotelde normalde yapılan fibrinolitik maddelerin azalması ile fibrotik yapışıklıklar daha da belirginleşir (13). Büyüme faktörlerindeki düzensizlikle beraber subklinik barsak iskemisine bağlı olarak gastrointestinal sistemdeki mikroorganizmalar barsak duvarı dışına çıkarak inflamasyonu artırır (13).
Periton membranındaki fibroz ile birlikte kapiller sayısında artış (anjiyogenez) ve vaskülopati, peritondan solüt akışını artırırken ultrafiltrasyon yetersizliğine neden olur (10). Özellikle diyaliz solüsyonlarının glukoz ve glukoz yıkım ürünleri içeriği, periton mezotel hücrelerinin daha fazla dönüştürücü büyüme faktörü-b‚ (TGF-‚) ve vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) yapımına yol açar (10,15). Dönüştürücü büyüme faktörü-‚, profibrotik bir madde olup mezotel hücrelerinin epitel-mezenkimal dönüşümünü hızlandırır (16,17). Periton diyalizi sırasında VEGF’in yerel üretimi ile peritondaki yeni damar oluşumu hızlanır ve PD etkinliğinde azalmaya yol açar (10,16). Yeni bir çalışmada da‚ b-2 mikroglobulinin uzun süreli PD tedavisi sırasında tam olarak vücuttan uzaklaştırılamaması nedeniyle EPS gelişiminde bağımsız bir faktör olacağı gösterilmiştir (18).
Enkapsülize periton sklerozu tanısında görüntülemenin de önemi vardır (2). Bilgisayarlı tomografi incelemelerinde periton membranının kalınlaştığı, ince barsak anslarının normal barsak hareketlerini engelleyecek şekilde periton içinde sarmalandığı görülür (2,13). Koza görünümü olarak adlandırılan ve kalınlaşmış fibrotik membranın kistik sıvı birikimlerine yol açtığı tablo EPS için radyolojik olarak patognomoniktir (2). Ayrıca bilgisayarlı tomografide fokal periton kalsifikasyonları görülebilir (13). Ultrasonografik inceleme sırasında barsak peristaltizminde artış, barsak düğümlenmesi, asit ve previseral membranın barizleşmesi dikkati çeker (13). Baryumlu pasaj grafisinde ise geçiş zamanında uzama ve normal barsak segmentinin enkapsüle barsak segmenti ile birleştiği yerde barsak kalınlığında ani bir değişme görülür (13). Manyetik rezonans görüntülemesi periton kalsifikasyonunu iyi göstermediğinden ve kontrastlı çekildiği takdirde nefrojenik sistemik fibroz riski taşıdığından dolayı tercih edilmez (13).
Enkapsülize periton sklerozu tedavisi için yapılmış randomize kontrollü çalışmalar yoktur (13). Olgu bildirimleri ve retrospektif çalışmalardan elde edilen verilere göre EPS tedavisinde cerrahi girişim, ilaç ve beslenme tedavisinin yeri büyüktür (3,5,13). Japonya’dan bildirilen bir kayıt sistemi raporuna göre 1958 PD hastasından 48 EPS gelişen hastada iyileşme oranı total parenteral beslenme yapılanlarda %0, kortikosteroid uygulananlarda %38,5 ve cerrahi tedavi yapılanlarda %58,3 olmuştur (19).
Günümüzde cerrahi işlemler EPS tedavisinde büyük bir yer tutmaktadır (13). Geri dönüşümsüz barsak tıkanıklığı geliştiğinde cerrahi girişim yapılmalıdır (5). Ameliyat sırasında kalınlaşmış pariyetal ve viseral periton membranı tamamen sıyrılır (peritonektomi) ve ince barsak tıkanıklığı (enterolizis) giderilir (5,13). Cerrahi girişim sırasında ciddi periton kalsifikasyonu mevcut ise ölümcül olabilecek barsak perforasyonu riski oldukça fazladır (10). Geçmişte bu ameliyatlar sırasında mortalitenin %50’e çıktığı bilinmektedir (5). Bu yüksek mortalite hastaların genel durumlarının bozuk olması, ameliyattan sonraki dönemde enfeksiyonların sık görülmesi ve barsak perforasyonları ile ilişkilendirilmiştir (5). Diğer yandan deneyimli merkezlerde mortalite %4’e kadar indirilmiştir (20). Ancak yine de %25 olguda işlemden sonra iki yıl içinde rekürrens görülebilir (5).
Rekürrensi azaltmak üzere Kawanishi ve ark (21) değişik bir cerrahi teknik uygulamışlardır. Aslında oldukça eski olan Noble plikasyonu ile ince barsak duvarları birbirlerine tutturulmuş ve ameliyat sonrası gelişebilecek barsak yapışıklıkları azaltılmaya çalışılmıştır. Sadece enterolizis uygulanan 106 hastada %28 rekürrens görülürken Noble tekniği uygulanan 17 hastada iki yıl boyunca rekürrens görülmemiştir (10,21). Rekürrensin görüldüğü hastalarda mikro damarların daha fazla olduğu saptanmıştır (22). Manchester’daki bir grubun serisinde de peritonektomi ve enterolizis yapılan 62 hastadan 43’ünün (%69) halen sağ ve sağlıklı olduğu görülmektedir (13). Hayatını kaybeden hastaların, hastalığın ilerlemiş döneminde olan ve acilen ameliyata alınanlar olduğu da görülmüştür (13).
Enkapsülize periton sklerozu tedavisinde cerrahi girişimin zamanlaması çok önemlidir. Hastaların genel durumları bozulmadan ve ilaç tedavilerine yanıt vermedikleri anlaşıldığında gecikmeden cerrahiye yönlendirilmeleri uygun olacaktır (13). Ameliyat kararı verilen hastada ayrıca perioperatif hemodiyaliz tedavisi, parenteral nutrisyon, yoğun bakım desteği ve iyi bir fizyoterapi de planlanmalıdır (13).
Enkapsülize periton sklerozun ilaç tedavileri arasında başta kortikosteroidler olmak üzere immünosupresif ilaçlar ve tamoksifen yer alır (5,13). Özellikle Japonya’da EPS tedavisinde anti-inflamatuvar özelliğinden dolayı steroid kullanımı yaygındır (5). Prospektif bir çalışmada sadece prednizolon verilen 42 hastadan 15’inde (%35,7) klinik iyileşme sağlanmıştır (19). Pan-Thames EPS çalışmasında 105 hastadan 54’üne ilaç tedavisi verildiği (6), kullanılan ilaçlar arasında steroid, tamoksifen ve azatiopürin, sirolimus, takrolimus ve mikofenolat mofetilin olduğu saptanmıştır (6,23). Steroid tedavisinin de zamanlaması önemlidir (10). Asit gelişimini ve fibrin birikimini önleyen steroidlerin EPS başlangıcında uygulanması etkinliği sağlar (10). Hatta bu dönemde yüksek doz metilprednizolonun birden verilmesi önerilmektedir (10). Diğer bir tedavi seçeneği de düşük doz prednizolonun uzun süreli kullanımı olabilir (10).
Selektif östrojen reseptör modülatörü ve pek çok dokuda nonsteroidal östrojen antagonisti olan tamoksifen, retroperitoneal fibrozis, fibrozan mediastinit, idyopatik sklerozan servisit ve desmoid tümörler gibi fibroz ile seyreden hastalıkların tedavisinde kullanılmıştır (3). İlk kez 1992’de EPS tedavisinde tamoksifen denenmiştir (24). Tamoksifenin fibroblastlardaki TGF-‚b’ı baskılayarak periton fibrozunu durdurduğu gösterilmiştir (3,25). Tamoksifenin steroidlerle beraber EPS tedavisinde kullanıldığını bildiren olgu sunumları olduğu gibi tek başına kullanımının da etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır (3,11,26). Günlük tamoksifen dozu 10-40 mg arasında değişmektedir, ancak kullanım süresi ile ilgili kesin bilgi şimdilik yoktur (3,27).
Tamoksifen tedavisi sırasında bulantı, halsizlik ve kadınlarda sıcak basmaları görülebilir (3). Diğer yandan tedavinin protrombotik olduğu ve venöz trombozu riskini artırdığı düşünülmektedir (3). Bu nedenle EPS için tamoksifen verilen hastalara antitrombosit tedavi de verilmelidir (3,27).
İnsan mezotel hücre kültüründe epitelden mezenkime dönüşü baskıladığı gösterilen rapamisin de EPS tedavisinde kullanılmaktadır; çünkü daha önce de bahsedildiği üzere epitelin mezenkime dönüşümü periton fibrozu patogenezinde kritik bir aşamadır (5,27). Öte yandan bu konu ile ilgili olarak hayvan çalışmalarında farklı ajanlar kullanılarak periton fibrozunun engellenmesine çalışılmaktadır. Bozkurt ve ark (28) geliştirdikleri sıçan EPS modelinde N-asetil sistein uyguladıklarında peritondaki inflamasyon ve damarlanmanın azaldığını saptamışlardır. Periton diyalizi uygulama süresi arttıkça vaskülopati prevalansının artığı gösterilmiştir. Aynı zamanda peritondaki kan damarlarının sayısı PD hastalarında fibröz doku miktarı ile ilişkili olduğu bulunmuştur (29). Bu nedenle, Aspergillus fumigatus’un doğal bir ürünü olan fumagilinin sentetik analogu TNP-470 hayvan modellerinde EPS tedavisinde denenmiştir (29). Geliştirilen fare periton sklerozu modelinde anjiyogenezi baskılayıcı özelliği olan TNP-470, hayvanlara uygulandığında kan damarı, VEGF içeren hücre, miyofibroblast ve siklin-bağımlı kinaz 2 içeren hücre sayılarında azalma gözlenmiştir (29). Böylelikle periton kalınlaşması ve kollajen birikimi önlenebilmiştir (29).
Bir başka fare modelinde gerçekleştirilen periton sklerozu tedavisinde endostatin kullanılmıştır (30). Tip XVIII kollajenin 20-kDa’luk bir bölümü olan endostatin, anjiyogenezi kuvvetli bir şekilde baskılar (30). Endostatin, periton kalınlaşmasını belirgin olarak azaltmanın dışında submezotelyal interstisyel kollajen ve monosit/makrofaj birikimini de engellemiştir (30). Endostatinin bu etkilerini VEFG ve TGF-‚b’i azaltarak gerçekleştirdiği düşünülmektedir.
Enkapsülize periton sklerozu gelişen hastaların tedavisinde total parenteral beslenme de yer alır (10). Ancak tek başına total parenteral beslenme EPS’u düzeltmez; hastaların malnutrisyona girmeleri engellenirken planlanan bir ameliyatın da başarılı olabilmesi için bu destek tedavinin sürdürülmesi gereklidir (10). Hastalığın ilerlemesi ile birlikte diyaliz yetersizliği de söz konusu olacağından, hastaların bu dönemde hemodiyalize alınmaları da gerekecektir (10).
Sonuç olarak, uzun dönem PD uygulayan hastalarımızda karşımıza çıkabilecek EPS’un takip ve tedavisinde erken tanı koymak oldukça önemlidir. Ne yazık ki, ölümcül olan EPS’un halen etkin bir tedavisi yoktur. Uzun dönem PD hastalarında daha biyo-uyumlu diyaliz solüsyonlarının kullanımı ile kronik irritasyonun önlenmesi ve mezotel hücrelerinin aktivitesinin baskılanmasına yönelik girişimler temel tedavi seçeneği durumundadır.