ÖZET

Cushing sendromunda (CS) kardiyovasküler hastalıklar ve osteoporoz nedeni ile mortalite ve morbidite artmaktadır. Klinik bulgular ve mortalite hiperkortizoleminin şiddeti ve süresi ile ilişkilidir. Biz CS tanısının gecikmesinden kaynaklanan ciddi komplikasyonlarla başvuran bir olguyu sunduk. Elli iki yaşındaki erkek hasta bacaklarda şişlik, nefes darlığı ve bel ağrısı şikayetleri ile başvurdu. Özgeçmisinde 2 yıldır çoklu antihipertansif tedavi ve yoğun insülin tedavisine rağmen kontrol altına alınamayan hipertansiyon ve diyabet ile 6 aydır kalp yetmezliği mevcuttu. Fizik muayenede pletore, bufalo hörgücü, abdominal obezite, karında mor strialar, pretibial ödem saptandı. Laboratuvar incelemesinde adrenokortikotropik hormon (ACTH) <5 pg/ml, sabah plazma kortizolü 26,33 µg/dl, gece plazma kortizolü 26,38 µg/dl, idrar kortizolü 272 µg/24 saat saptandı. Klasik 2 mg ve 8 mg deksametazon supresyon testlerinde plazma kortizolünde baskılanma yoktu (sırası ile 30,7 µg/dl ve 35,54 µg/dl). Ekokardiyografide ejeksiyon fraksiyonu düşük (%40) ölçüldü, direkt grafide vertebralarda kompresyon fraktürleri mevcuttu. Adrenal CT’de sol sürrenalde 4x4 cm boyutlarında adenom ile uyumlu lezyon mevcuttu. Adrenal kaynaklı CS tanısı ile sol surrenalektomi yapıldı ve patolojik incelemede adrenokortikal adenom saptandı. Operasyon sonrası hastanın diyabet, hipertansiyon ve osteoporozunda kısmi düzelme oldu. Vertebra fraktürlerine yönelik operasyon planlandı. Diyabet ve hipertansiyon gibi hastalıkların daha şiddetli seyretmesi ve tedaviye dirençli olmaları durumunda klinisyenin CS varlığı açısından uyanık olması gerekmektedir. Tanının gecikmesi mortalite ile sonuçlanabilecek ağır komplikasyonlara yol açabilir.

Giriş

Cushing sendromu (CS) kronik glukokortikoid fazlalığının neden olduğu bulgular ve belirtiler bütünüdür. Sık görülmemesine rağmen, mortalite ve morbiditede ciddi artışa neden olduğu için tanının atlanmaması önemlidir (1,2). CS’nin patognomonik klinik bulgusu olmayıp; obezite, diyabet, hipertansiyon, depresyon, osteoporoz gibi normal popülasyonda da  sık görülen nonspesifik bulguları olduğundan tanısı gecikebilmektedir. Klinik bulgular hiperkortizoleminin derecesi ve süresi ile yakından ilişkilidir (3). Biz CS’nin ağır komplikasyonları ile başvuran bir olguyu erken tanının önemine dikkat çekmek için sunduk.

Olgu

Elli iki yaşındaki erkek hasta bacaklarda şişlik, nefes darlığı ve bel ağrısı nedeni ile hastanemiz acil polikliniğine başvurdu. Hastanın öyküsünden iki yıl önce hipertansiyon ve diabetes mellitus, 6 ay önce kalp yetmezliği tanısı aldığı öğrenildi. Çoklu antihipertansif tedavi (karvedilol 50 mg/gün, valsartan 320 mg/gün, doksazosin 8 mg/gün, spironolakton 100 mg/gün, amlodipin 10 mg/gün ve furosemid 40 mg/gün) ve yoğun insülin tedavisi altında kan basıncı kontrolü ve kan şekeri regülasyonu sağlanamamıştı. Ayrıca diüretik tedavisine rağmen bacaklarda şişlik ve nefes darlığı şikayetleri zamanla daha da artmıştı. Soygeçmişinde bilinen sistemik hastalık yoktu. Hastanın fizik muayenesinde nabız 86/dk, kan basıncı 200/100 mmHg ölçüldü. Yüz seksen bir cm boyunda, 116 kg ağırlığındaki hastada pletore, bufalo hörgücü, supraklavikuler yağ yastıkçığı, abdominal obezite, karında 3-4 cm çaplı mor strialar,  alt ekstremitelerde belirgin proksimal kas güçsüzlüğü ve anazarka tarzı ödem saptandı. Bel ağrısından dolayı bel hareketleri kısıtlı olan  hasta destekle yürüyebiliyordu. Ayrıca sağ bacak ön yüzde 2x1 cm boyutunda pürülan akıntılı ve bacak arka yüzünde açılmakta olan multipl ülsere lezyonlar, her iki bacakta ısı artışı, eritem ve ayak parmak aralarında maserasyon vardı. Laboratuvar incelemelerinde kan şekeri 250 mg/dl, üre 39 mg/dl, kreatinin 0,79 mg/dl, sodyum 140 mmol/l, potasyum 3,4 mmol/l, klor 99 mmol/l; arteryal kan gazında pH 7,46, PO2 57,3 mmHg, PCO2 39,2 mmHg, HCO3 26,9 mmol/l, O2 saturasyonu %90,7 olarak saptandı. Ekokardiyografide ejeksiyon fraksiyonu %40 ölçüldü, direkt grafide lomber vertebralarda kompresyon fraktürleri mevcuttu (Şekil 1). Kemik mineral dansitometresi osteoporoz  ile uyumlu idi (L4 T skoru: -3). Bazal sabah plazma kortizolü 26,33 µg/dl olan hastada gece plazma kortizolü (26,38 µg/dl) ve 24 saatlik idrar serbest kortizolü (272 µg/24 saat) artmış, adrenokortikotropik hormon (ACTH) suprese (<5 pg/ml) idi.  Klasik 2 mg Deksametazon Supresyon testi (DST) ve 8 mg DST sonrası plazma kortizolünün baskılanmadığı görüldü (sırası ile 30,7 µg/dl ve 35,54 µg/dl) (Tablo 1). Ayakta ve yatarak renin ve aldosteron düzeyleri ile 24 saatlik idrarda katekolaminler ve metabolitleri normal sınırlarda idi. Sürrenal CT’de sol sürrenalde 4x4 cm adenom ile uyumlu lezyon saptandı (Şekil 2). Adrenal kaynaklı CS tanısı alan hastaya sol sürrenalektomi yapıldı. Patolojik incelemede adrenokortikal adenom tespit edildi. Postoperatif  DST baskılı olan hastaya (Tablo 1) idame prednizolon tedavisi başlandı. Operasyon sonrası hastanın insülin gereksinimi azaldı, amlodipin 10 mg/gün, valsartan 160 mg/gün ve furosemid 40 mg/gün ile kan basıncı regüle seyretti. Operasyon sonrası 6. ayda ekokardiyografide sol ventrikül fonksiyonlarının normale geldiği görüldü (EF: %60). Osteoporoz nedeni ile başlanan risedronat 35 mg/hafta tedavisine devam edilen hastanın izlemlerinde kemik mineral dansitometresinde iyileşme kaydedildi (L4 T skoru: -2,1). Lomber vertebra fraktürlerine yönelik operasyon planlandı.

Tartışma

Endojen CS aşırı kortizol salınımı nedeni ile oluşan bir hastalıktır. ACTH bağımlı ve ACTH bağımsız CS olarak sınıflandırılır. Olguların %60-80’i ACTH salgılayan hipofizer tümörler nedeni ile oluşur. ACTH bağımlı diğer bir CS nedeni çeşitli tümörlerden ACTH salgılanması sonucu gelişen ektopik ACTH sendromudur. ACTH bağımsız CS’ne en sık adrenal adenomlar sebep olur ve CS’in yaklaşık %20’sinden sorumludurlar (3).

Vücudun kronik hiperkortizolemiye maruz kalması obezite, hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi, osteoporoz, enfeksiyonlara yatkınlık, infertilite, depresyon gibi çok sayıda belirtiye yol açar. Fakat bu klinik bulguların çoğu nonspesifiktir ve normal popülasyonda da sık görülen bulgulardır (4). Ayrıca  obezite, pletore, nadir de olsa kolay morarma, deride incelme ve proksimal kas güçsüzlüğü gibi bir çok bulgu  psödo CS’de de (ciddi bakteriyel enfeksiyonlar, psikolojik stres, belirgin  obezite, kronik alkolizm durumlarında oluşur) saptanabilir (5). Bütün bu sebeplerden dolayı bizim hastamızda görüldüğü gibi CS’nin tanısı genellikle gecikmektedir (6). De  ve ark. (7) CS tanısının 1-10 yıl gecikmesi nedeni ile morbiditenin belirgin artığı 4 tane CS’li olgu tanımlamışlardır.  İtalya’da yapılan 300 hastanın katıldığı çok merkezli bir çalışmada, CS ile ilişkili ilk belirtinin ortaya çıkmasından 2 yıldan biraz daha  fazla bir süre sonra CS tanısı konulabildiği bildirilmiştir (8).  Otuz üç CS’li hastanın katıldığı başka bir klinik çalışmada CS tanı süresinin ortalama 6 yıl olduğu bulunmuştur (9). Bu çalışmada ilk semptomun başlangıcından tanı konulmasına kadar geçen sürenin  hasta ile ilgili faktörlerden  (cinsiyet, yaş, eğitim durumu,  kırsal ya da kentsel yerleşim) etkilenmediği, birinci basamak sağlık kuruluşundaki hekimin CS’den haberdarlığı ile yakından ilişkili olduğu bulunmuştur (9). Bu nedenle klinisyenlerin özellikle diyabet, hipertansiyon ve osteoporoz gibi hastalıkların beklenen yaştan erken oluşması ve bizim olgumuzda olduğu gibi daha şiddetli seyretmesi durumlarında CS varlığı açısından uyanık olmaları gerekmektedir. Mor stria, pletorik yüz, kolay morarma ve proksimal kas güçsüzlüğü gibi CS için daha spesifik bulguları olan hastalar CS açısından mutlaka taranmalıdırlar (10,11).

CS tanısı gece tükürük/plazma kortizolü, idrar kortizolü ve düşük doz DST’den iki testin anormal olması ile konulur (12). Bizim hastamızda uyanıkken gece plazma kortizolünün >5-7,5 µg/dl, 24 saatlik idrar kortizolünün üst limitin 3 katından fazla olması ve klasik 2 mg DST’de baskılanma olmaması (kortizol >1,8 µg/dl) CS tanısını koydurmuştur. Hastanın bazal plazma ACTH <5 pg/ml olması ( <10: ACTH bağımsız, >15: ACTH bağımlı CS olduğunu gösterir) ve 8 mg DST’nin baskılı olmaması (test sonrası plazma ve idrar kortizolünde bazale göre %50’den az baskılanma olması) adrenal kaynaklı CS tanısını kesinleştirmiştir. Adrenal görüntülemede  de adrenal lezyon  varlığı gösterilmiştir.

CS’de tedavi yaklaşımı etyolojiye göre değişir ve cerrahi tedavi, radyoterapi ve medikal tedaviyi içerir. Adrenal kaynaklı CS’de tedavi  surrenalektomidir. Operasyon sonrası hipofiz adrenal aks düzelinceye kadar (kür olan hastalarda genellikle  bu süre en az 6 aydır) kortikosteroid replasman tedavisi  verilir.

CS’li hastaların %80’nin yüksek veya çok yüksek kardiyovasküler risk taşıdığı ortaya konulmuştur (13). Tedavi edilmeyen hastalarda mortalite ve morbidite sağlıklı kişilere göre belirgin artmaktadır (14). Miyokard enfarktüsü, inme ve tromboembolism gibi kardiyovasküler hastalıklar ve osteoporoz en sık mortalite ve morbidite nedenleridir (14-16). CS’de hipertansiyon, diyabet, kalp yetmezliği, osteoporoz gibi metabolik ve hemodinamik anormalliklerin gelişiminde hiperkortizoleminin şiddeti ve süresi, yaş, genetik yatkınlık gibi bir çok faktör rol oynar.  Bu anormallikler yine bu faktörler ile ilişkili olarak başarılı bir cerrahi sonrası kısmen veya tamamen düzelebilir (17). Bizim hastamızda sürrenalektomiyi takiben sol ventrikül sistolik fonksiyonları normale döndü; diyabet, hipertansiyon ve osteoporoz gibi bulgularda ise kısmı düzelme sağlandı.

Sonuç

Gecikmiş tanı ve tedavi nedeni ile uzun süre ve aşırı glukokortikoid maruziyeti CS’li hastalarda ciddi ve geri dönüşsüz komplikasyonlara yol açabilmektedir. Yeni ortaya çıkan veya uygun tedaviye rağmen kontrol altına alınamayan tip 2 diyabet ve hipertansiyon durumlarında CS  mutlaka akla gelmelidir.

Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan  bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır, Konsept: Ayşe Arduç, Dizayn: Ayşe Arduç, Serhat Işık, Veri Toplama veya İşleme: Gülhan Akbaba, Serhat Işık, Analiz veya Yorumlama: Ayşe Arduç, Kerim Küçükler, Literatür Arama: Ayşe Arduç, Dilek Berker, Serdar Güler, Yazan: Ayşe Arduç, Gülhan Akbaba, Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir, Çıkar Çatışması: Yazarlar bu  makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir, Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.