ÖZET

Son yıllarda koroner kalp hastalığının fizyopatolojisinde kronik inflamasyon da sorumlu tutulmaktadır. Biz de çalışmamızda kronik inflamatuar bir hastalık olan bronşial astımlı hastalarda koroner kalp hastalığı görülme sıklığını egzersiz elektrokardiografi testi ile araştırdık. Göğüs hastalıkları polikliniğimizden takip edilen, koroner kalp hastalığı için herhangi bir riske sahip olmayan, hafif-orta derece bronşial astımlı 52 hasta (K:36, ort yaş:33.03±9.91, E:16, ort yaş: 26.00±9.72) çalışmaya alındı. Hastaların yakın zamanda geçirilmiş astım atağı mevcut değildi. 8 hasta astım için herhangi bir tedavi almazken 31'i inhaler b2 agonist, 12'si inhaler b2 agonist+inhaler kortikosteroid tedavisi almaktaydı. Hastaların 29'unda ev tozlarına karşı deri testi pozitif olup ortalama Ig E düzeyi 319.66±574.22 IU/ml idi. C-reaktif protein (CRP): 4.22±5.16 mg/dl, ferritin:73.66±31.57 ng/ml, eozinofilik katyonik protein (ECP):11.22±11.16 μg/l idi. İstirahat elektrokardiyografisi değerlendirilen hastalara modifiye Bruce protokolüne göre efor testi yapıldı. Hastalarımızın hepsinde efor testi iskemik açıdan negatif olarak değerlendirildi. Sonuç olarak her iki hastalığın fizyopatolojisinde inflamatuar olayların da rolü olduğu kabul edilse de, çalışmamızda bronşial astımlı hastalarda artmış bir koroner kalp hastalığı prevalansı saptamadık.

GİRİŞ

Koroner kalp hastalığı tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de artan sıklıkta mortalite ve morbidite nedenidir. Hastalığın gelişimindeki risklerin belirlenmesi ve buna yönelik önlemlerin alınması oldukça önemlidir. Koroner kalp hastalığı gelişiminde genetik yatkınlık, diabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi, sigara, obezite, ileri yaş bilinen risk faktörleri iken son yıllarda kronik inflamasyonun da önemli bir risk faktörü olabileceği düşünülmektedir (10,11).

Bronşial astım kronik inflamatuar bir hastalık olup, bu inflamasyonda birçok hücre özellikle mast hücreleri, eozinofiller ve T lenfositler önemli role sahiptirler. Hava yolu inflamasyonu, hava yollarının değişik uyaranlara karşı aşırı cevabına (bronşiyal hiperreaktivite)ve yaygın değişken hava akımı obstrüksiyonuna neden olmaktadır. Mast hücresi veya benzeri hücrelerin duvarlarında bulunan fosfatidil serinden fosfatidil etanolamin oluşur. Fosfatidil etanolaminden ise metil transferaz I ve II enzimi aracılığı ile fosfotidil kolin, bundan da fosfolipaz A2 enziminin etkisi ile araşidonik asit oluşur. Bu aşamada araşidonik aside lipooksijenaz enziminin etki etmesi halinde lökotrienler (LT-B4, LT- C4, LT-E4), siklooksijenaz enziminin etki etmesi halinde ise prostoglandinler (PG D2, PG E2, PG F2, PG I2, Tromboksan A2, PAF=platelet activating factor) oluşur. Tüm bunların etkisi ile mukoza ve submukozada inflamasyon, ödem, mukus hipersekresyonu gelişir. Eosinofil granül metaboliti olan major basic protein (MBP), eosinophilic cationic protein (ECP) ve eosinophilic derivated neuropeptid (EDN) hücrelerde sitolizle birlikte doku yıkımı ve degranulasyon oluşturur. Sentezledikleri lipid mediyatörler, sitokinler ve nöropeptidler inflamasyonu ve kronikleşmeyi arttırırlar (1,2). Genellikle antijen sunan hücrelerden, mast hücrelerinden ve Th 2 lenfositlerden salınan TNF-a, IL1, IFN-g ve IL4 endotel ve epitel hücreleri üzerindeki özgül reseptörlerle etkileşime girerek adhezyon moleküllerinin ortaya çıkmasına, inflamatuvar hücrelerin inflamasyon bölgesine göçünü yönlendiren bazı kemotaktik mediatörler de (LT-B4, PAF, IL-5,IL-8) sekrete edilmesine neden olmaktadırlar. Bütün bu maddelerin etkisi ile hava yollarında obstrüksiyon oluşmakta ve bu obstrüksiyon kendiliğinden ya da ilaç tedavisi ile düzelmektedir.

Endotel arter duvarı ile kan elemanları arasında düzgün ve kesintisiz bir sınır oluşturan, tek sıra halinde dizilmiş hücrelerden oluşmuş bir tabakadır. Normal endotel oldukça seçiçi geçirgen, trombus oluşumuna dirençli, pek çok vasoaktif madde ile bağ dokusu yapılarının üretiminden sorumlu metabolik olarak etkin bir dokudur. Endotel hücresi hasar gördüğünde inflamatuvar yanıt olarak TNF-a ve IL-1 salgılanır. Bunların etkisiyle de T lenfosit, makrofaj ve düz kas hücrelerinden TNF-a, IL-1, IFN- g salınır. Böylece endotelin vasodilatatör salgılama yeteneği azalır, tromboza eğilim artar.

MATERYAL ve METOD

Hastanemiz göğüs hastalıkları polikliniğinden takip edilen 52 hafif-orta dereceli bronşial astım hastası (K :36, yaş ortalaması:33.03 ± 9.91, E:16, yaş ortalaması :26.00 ± 9.72 ) çalışmaya alındı. Ortalama vücut kitle indeksi 24.67± 5.41 kg/m2, ortalama kan basıncı diastolik TA:75.19 ±6.56 mm/Hg, sistolik TA:122.02 ±9.81 mm/Hg idi. Hastaların hiçbirinde sigara içme anamnezi ve koroner kalp hastalığına yönelik aile hikayesi mevcut değildi. Tüm bireylerin açlık kan şekeri, ürik asit, lipid düzeylerine bakıldı ve normal sınırda olanlar çalışmaya dahil edildi. Hastaların allerji öyküleri sorgulanıp kan Ig E düzeyleri bakılıp cilt testleri yapıldı. Ig E düzeyleri Immulite 2000 cihazında fotometrik yöntemle çalışıldı. Erişkinlerdeki değerleri 0-87 IU/mL arasında normal olarak değerlendirildi. Ayrıca hemogram analizleri yapılıp, serumda inflamasyon belirteçlerinden C reaktif protein (CRP), ECP ve ferritin düzeyleri incelendi. Serum CRP ve ferritin düzeyleri nefelometrik yöntemle incelendi. Hastaların solunum fonksiyon testleri hastanemiz solunum laboratuvarında Master Jaeger (4.5 versiyonu) cihazı ile yapıldı. İstirahat elektrokardiografileri değerlendirilen çalışma hastalarına koroner kalp hastalığı açısından ileri tetkik edilmek üzere egzersiz EKG ünitesinde modifiye Bruce protokolüne göre egzersiz testi yapıldı.

Egzersiz EKG testi: Koroner arter hastalığının varlığının, ağırlığının ve prognozunun değerlendirilmesinde egzersiz elektrokardiografisi en yaygın kullanılan ve en çok çalışılmış olan noninvaziv testtir (3,4,5,6). Koroner kalp hastalığı tanısı için egzersiz EKG'sinde en yararlı değişken egzersiz sırasında ve toparlanma dönemindeki ST segment değişikliğidir. Egzersiz sırasında 1 mm veya daha fazla horizontal ya da downsloping ST segment depresyonuna tipik göğüs ağrısının eşlik etmesi durumunda, koroner arter hastalığı tanısında testin prediktif değeri %90'dır (7). ST segment depresyonunun 2 mm veya daha fazla olması ciddi koroner hastalığı için hemen hemen diagnostiktir (8). Egzersizle ilişkili QRS uzaması da egzersizle ilişkili iskeminin sonucudur ve egzersizle ilişkili segmental kontraksiyon kusuru ile olmaktadır (7,9). Egzersiz EKG'si için treadmill protokollerinden en sık Bruce protokolu kullanılmaktadır (7,10,11).

İSTATİSTİKSEL YÖNTEM

Tüm parametreler sayısal ve sınıfsal olarak guruplandırılıp genel özellikler belirlendi. Gruplar arası ortalama değerlerin karşılaştırılmasında t-testi, kategorik paremetrelerin karşılaştırılmasında Pearson ki-kare testi kullanıldı.

BULGULAR

Çalışmaya alınan 52 hastanın cinsiyet ve yaş ortalama dağılımı sırasıyla K:36, yaş: 33.03±9.91, E:16, yaş: 26.03± 9.91 yıldı. Ortalama vücut kitle indeksi 24.67±5.41 kg/m2, ortalama kan basıncı diyastolik:75.19±6.56 mm/Hg, sistolik 122.02±9.81 mm/Hg idi. İstirahat EKG'sinde iskemi düşündürecek bulgu yoktu. Ortalama QT mesafesi K:0.38 ±0.04 mm, E:0.39 ± 0.04 mm olup uzamış QT olgusu saptanmadı. Bronşial astım için ortalama hastalık süresi 5.69±4.41 yıldı. Hastaların 8'i herhangi bir bronşial astım tedavisi almazken, 31'i inhale b adrenerjik agonist, 12'si inhale b adrenerjik agonist+ inhale kortikosteroid kullanmaktaydı. Hastaların 36'sında allerjik rinit, allerjik konjunktivit veya allerjik dermatitten en az biri, 12 hastada ise her üç allerji çeşidi mevcutken, 4 hastada allerji mevcut değildi.

Ortalama IgE düzeyi 319.66±574.21 olup 29 hastada çeşitli allerjenlere karşı cilt testi pozitif bulundu. CRP, ECP, ferritinin ortalama kan düzeyleri sırasıyla 4.22±5.15, 11.22±11.16, 73.66 ±31.57 idi. Hastaların eozinofili değeri ortalama: 3.59±3.39, lökosit değeri : 7739.61±2029.18 saptandı. Solunum fonksiyon testi değişkenlerine bakıldığında FVC: 3894.71±1021.83, FVC % 195.57±605.15, FEV1:2950.00±826.49, FEV1%:96.98±19.95, FEV1/FVC%:74.31±13.14, FEF25-75: 4.68±2.09, FEF25-75%:75.36±29.29, PEF:5.54±2.21, PEF %:78.00±26.85 bulundu. Solunum fonksiyon testi bozuk olan hastalarda ortalama QT mesafesi 0.40±0.030 mm, solunum fonksiyon testi normal olanlarda ise QT mesafesi 0.38±0.036 mm olup bu fark istatistiksel açıdan anlamlıdır p=0.047. Egzersiz elektrokardiografi testi hastaların tümünde koroner kalp hastalığı açısından negatif saptandı. İstatistiksel veriler Tablo 1'de gösterilmektedir.

TARTIŞMA

Son yıllarda yapılan çalışmalarla koroner arter hastalığı gelişiminde kronik inflamasyonun önemi vurgulanmaktadır. Sistemik inflamasyon belirteçlerinin (esas olarak C reaktif protein) düzeyleri ile plak rüptürüne bağlı klinik olay riski arasında korelasyon gösterilmiş olan bazı çalışmalarda, aterosklerozun inflamatuvar temeli onaylanmıştır (12,13). Klinik olaylarla benzer korelasyonlar, çözünebilir ICAM-1 (14), VCAM-1 (15,16), P-selektin (17) ve interlökin-6 (CRP üretiminin primer uyaranı) (18) gibi diğer inflamasyon belirteçleri için de gösterilmiştir. Bu çalışmaların sonuçları bazıları tarafından aterosklerozun, örneğin kronik infeksiyon gibi sistemik inflamatuvar bir sürecin bir sonucu olarak ortaya çıktığı şeklinde, bazıları tarafından da, aterosklerozun kendi inflamatuvar süreçlerini yansıttığı şeklinde yorumlanmıştır. Biz de bu görüşlerden yola çıkarak, hastalık gelişiminde kronik inflamasyonun en iyi gösterildiği bronşiyal astımlı bireylerde koroner arter hastalığı prevalansını araştırdık.

Literatürde astım bronşiyale ile koroner arter hastalığının birlikteliğini araştıran çok az yayın vardır ve bunlara göre fizyopatolojide çeşitli mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır. Son bilgiler göz önüne alındığında akut faz reaktanlarından CRP'nin akut koroner olaylarla güçlü bir ilişkisinin olduğu, fakat kronik stabil iskemik hastalıkla ilişkilendirilmesinin mümkün olmadığı ileri sürülmektedir. Çalışmaya aldığımız hastaların hiçbirinde akut koroner sendrom hikayesi bulunmamakta idi. Yapılan egzersiz EKG testi ile de hastalarda kronik stabil iskemik bir olay varlığı gösterilemedi. Literatürde daha çok, koroner arterleri normal, astımı olan, akut miyokard infaktüslü olgu sunumları mevcuttur. Astımı olan ve normal koroner arterlere sahip miyokard infaktüsü geçirmiş olgularda prostoglandin üretiminde değişiklik, histamin salınımı, trombosit aktivasyonu, tromboksan A2/Prostoglandin I2 oranındaki bozulma, koroner vasospazm indüksiyonu sorumlu tutulmaktadır.

Fizyolojik durumda akciğerlerde predominant olarak, bir vasoaktif madde olan Prostaglandin I2, astım gibi patolojik durumlarda ise güçlü bir vasokonstrüktör madde olan Tromboksan A2 predominant olarak üretilmektedir (19). Allerjik astım atağı sırasında histamin ve Tromboksan A2 gibi vasoaktif mediyatörler akciğerlerden salınıp sistemik dolaşıma geçmektedirler. Histaminin hem H1 hem de H2 reseptörler yolu ile kalbe geniş bir etkisi vardır ve normal ya da normale yakın koroner arterlere sahip olan hastalarda dahi güçlü bir koroner vasospastik etkisi olduğu gösterilmiştir (20,22).

Bazı hayvan deneyleri göstermiştir ki yüksek LDL kolesterol düzeyleri ateroskleroz gelişiminde çok önemli role sahiptir. Hayvan modelleri, inflamatuvar hücre toplanmasının aterosklerozun patogenezindeki önemini göstermiştir. Ancak lipid yokluğunda intimada inflamatuvar hücreler hiçbir zaman görülmediği için, sonuçlar subendotelyal lipid birikiminin ateroskleroz gelişimi için gerekli olduğunu göstermiştir (23).

HDL kolesterol ise kısmen adezyon moleküllerinin endotelyal hücreye taşınmasına engel olarak aterosklerotik damar hastalığına karşı koruyucudur. Çalışmamızda hastaların ortalama LDL kolesterol düzeyi 100.44±31.67, HDL kolesterol düzeyi ise 50.08±11.02 bulundu. Bu değerler aterosklerotik koroner kalp hastalığından koruyucu değerlerdir.

Genel olarak erken ateroskleroz kendisini belli edene kadar semptomsuz ilerler ve egzersiz gibi artan oksijen gereksinimi durumlarında bu durum kendini anjina gibi iskemik semptomlarla gösterir.

SONUÇ

Literatürdeki çalışma ve olgu sunumları bronşiyal astım hastalığı ile akut miyokard infarktüsünü çeşitli mekanizmalarla ilişkilendirmektedir. Çalışmamızda stabil durumdaki bronşiyal astım hastalarına (astım tedavisi alan ve almayan tüm hastalar) uygulanan egzersiz EKG testi negatif saptandı. Bu da bize fizyopatolojisinde kronik inflamasyonun sorumlu tutulduğu bronşiyal astımın, koroner iskemik hastalık prevalansında artışa neden olmadığını düşündürmektedir.